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Ein Serienkiller, auch bekannt als „der Knochensammler“, meldet sich nach drei Jahren zurück und ruft bei seinem mittlerweile entpflichteten Gegenspieler Lincoln Rhyme negative Emotionen hervor. Wie schon in der Vergangenheit geht der Soziopath nach demselben makabren Muster vor: Er tötet drei Menschen und platziert an jedem Schauplatz einen Hinweis, der zum nächsten Tatort führt. Ob es Rhyme mithilfe von Amelia Sachs gelingt, dem schrecklichen Treiben ein Ende zu setzen?

Amelia Sachs und Lincoln Rhyme bilden ein unschlagbares Duo: Während die clevere Polizistin die Tatortbegehungen durchführt, versucht der geniale Profiler von seinem Krankenbett aus, den „Knochensammler“ zur Strecke zu bringen. So auch im neuesten Fall: Eine junge Frau kommt qualvoll in ihrem Badezimmer um. In der Wohnung lassen sich neben arrangierten Narzissen auch einige Gemälde mit mythologischen Figuren entdecken, die allem Anschein nach auf den nächsten Tatort hinweisen …

Eine junge Frau wird Zeugin einer Gewalttat und kontaktiert sofort die Polizei. Doch als diese den Tatort erreicht, lassen sich keine Spuren eines Verbrechens entdecken. Die Polizisten halten das Mädchen daher schlichtweg für verrückt. Allerdings hat sie einen kleinen Anhänger gefunden, der Lincoln und Amelia an einen ad acta gelegten Fall erinnert, der nun wieder aufgerollt werden muss. Die neu gewonnenen Indizien machen Lincoln wieder Hoffnung, die vermisste Lucy zu finden.

Eine Gruppe Studenten inspiziert menschliche Leichen zur Erforschung von Verwesungsprozessen, als zufällig einem von ihnen auffällt, dass sich ein vermeintlich Toter noch bewegt. Der gefundene Junge stirbt allerdings tatsächlich wenige Minuten nach seiner Entdeckung an Ort und Stelle, an welcher seltsamerweise acht Monate zuvor auch seine Mutter umkam. All das trägt die Handschrift des Knochenjägers und Lincoln verfolgt weiter jede noch so kleine Spur, die er nur finden kann.

Lincoln Rhyme, ein ausgesprochen talentierter forensischer Profiler, erlitt bei der Jagd nach dem sogenannten „Knochenjäger“ einen schweren Schicksalsschlag und sitzt seitdem querschnittsgelähmt im Rollstuhl. Als sein berüchtigter Gegenspieler einige Jahre später wieder auf den Plan tritt, sinnt Lincoln Rhyme auf Vergeltung und beschließt, gemeinsam mit der aufstrebenden Polizistin Amelia Sachs, den kriminellen Machenschaften einen Riegel vorzuschieben …

Lincoln Rhyme und sein Team sind auf der Jagd nach einem Serienkiller, der scheinbar perfekte Morde begeht, indem er den Ermittlern passende Verdächtige auf dem Silbertablett liefert. Als ein Freund von Lincoln unter Verdacht gerät, seine Ehefrau getötet zu haben, entdecken die Ermittler, dass offenbar ein Serientäter am Werk ist, der immer wieder nach einem bestimmten Muster vorgeht.

Die Suche nach dem Knochenjäger wird unterbrochen, als ein Bombenleger die Stadt bedroht. Der Täter verlangt, dass das wohlhabende Ehepaar Vaughn öffentlich die Verantwortung für einen Brand in einem ihrer Gebäude übernimmt, bei dem 40 Menschen getötet wurden. Die Ermittlungen geraten jedoch bald in eine Sackgasse. Unterdessen gerät die Ehe des Knochenjägers an einen entscheidenden Wendepunkt.

Teresa Martinez, die Tochter eines Philanthropen, der für den Senat kandidiert, wurde gekidnappt. Die Entführer verlangen zwei Millionen Dollar Lösegeld. Als Lincoln anmerkt, dass Entführungen etwas ganz anderes sind als Mord, nimmt Amelia sich alte Fallakten vor und findet den Namen eines Mannes, der vom Knochenjäger entführt wurde, aber entkommen konnte und erfährt dessen richtigen Namen.

Der Name und das Bild des "Knochenjägers" sind überall in der Presse zu sehen, nachdem Lincoln Rhyme und Amelia Sachs ihn enttarnen konnten. Der "Knochenjäger" denkt jedoch nicht daran, aufzugeben.

Lincoln Rhyme ist gezwungen, seinen Sohn Camden zu retten, indem er sich selbst in akute Gefahr begibt und sich dem sogenannten „Knochenjäger“ an dem Ort, an dem alles begann, in einer tödlichen Auseinandersetzung entgegenstellt. Er weiß jedoch, dass er die Unterstützung seines ganzen Teams benötigt, um seinen Sohn zu retten und dem „Knochenjäger“ ein für alle Male das Handwerk zu legen.