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Im Mai 1893 kommt Rosemary Ross, eine junge Frau aus Indiana nach Chicago, um ihren neuen Job als Assistentin von Dr. H.H. Holmes, dem Besitzer des Southside’s World’s Fair Hotel, anzutreten. Da die Weltausstellung in Chicago kurz bevorsteht, quillt die Stadt vor nationalen und internationalen Besuchern förmlich über. Rosemary verliebt sich Hals über Kopf in ihren neuen Arbeitgeber und ahnt nicht, welch blutrünstiges Ungeheuer in dem charmanten Mann steckt. Als sie herausfindet, dass Holmes sein Hotel benutzt, um junge Frauen in die Falle zu locken, ist es schon zu spät. Die nächsten Opfer des falschen Doktors sind Mr. und Mrs. Ned sowie Julia Conner.

Während der Weltausstellung in Chicago 1893 war die Stadt voller jungen Frauen, die ein neues Leben beginnen wollten und eine Bleibe suchten. – Die perfekte Situation für Dr. H.H. Holmes, der in seinem Hotel günstige Zimmer anbot. Was seine Gäste nicht ahnen: Der charmante Hotelier ist in Wirklichkeit ein psychopathischer Serienmörder, der seine Opfer mit falschen Versprechungen in sein Horrorkabinett lockt. Beth Bickford ist eine dieser Frauen auf Jobsuche, die Holmes auf den Leim gehen. Sie bekommt eine Assistentenstelle in seinem Hotel, merkt aber bald, dass ihr neuer Boss gefährlich ist – und muss am eigenen Leib erfahren, welches Ungeheuer in ihm steckt.

Für H. H. Holmes wird Chicago immer gefährlicher, weil nun nachdrücklich nach seinen Opfern gesucht wird. Außerdem wird der hoch verschuldetet Hotelier von seinen Gläubigern bedrängt. In dieser Notlage heiratet er die junge, naive Minnie Williams, um sie wenig später zu ermorden und ihr Erbe zu kassieren. Doch die Summe reicht nicht. Holmes ist pleite, braucht aber Geld, um Chicago zu verlassen. Er überredet seinen treuen Gehilfen Benjamin Pitezel zu einem Versicherungsbetrug, um sich das Geld dann zu teilen. Doch Holmes führt in Wirklichkeit anderes im Schilde und heckt einen teuflischen Plan aus, der ihm am Ende selbst den Kopf kostet.