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Fernando e Isabel son recibidos en Barcelona con grandes muestras de alegría. Allí va a firmarse un tratado de paz con Francia. Pero Fernando sufre un atentado y tanto él como Isabel se dan cuenta de la fragilidad de lo conseguido.

El rey de Portugal se ampara en los tratados firmados por Castilla para reclamar los territorios en las Indias. La segunda expedición de Colón corre el riesgo de fracasar si los monarcas castellanos no llegan a un acuerdo con el soberano vecino.

La capacidad de gobierno de Colón en entredicho y el rey Carlos de Francia ganando la campaña italiana. Fernando e Isabel crean una alianza europea contra él y el matrimonio de sus hijos con los herederos del continente será la garantía.

La primogénita de Isabel y Fernando es la elegida por Manuel de Portugal para convertirse en reina del país vecino. No obstante, ella recalca su deseo de tomar los hábitos. Muy diferente es el talante de Juana que queda prendada de su esposo Felipe.

El matrimonio entre el príncipe Juan y Margarita es una celebración de dicha amorosa que sufre el zarpazo de la desgracia. En Italia, el rey de Francia intenta una maniobra para hacerse con el puerto de Ostia, la llave de la despensa de Roma.

Tras la muerte del príncipe Juan, los reyes juran como herederos a Isabel y Manuel, aunque les esperan problemas con las Cortes de Aragón. Granada sigue siendo mayoritariamente musulmana. Isabel y Fernando envían a Cisneros para agilizar las conversiones.

Las tensiones entre Juana y Felipe son cada vez mayores. Isabel, reina de Portugal, fallece y complica los planes sucesorios. En Granada, la dura campaña de conversiones iniciada por Cisneros provoca una revuelta.

La sucesión de Castilla y Aragón pasa por el nieto de Isabel. Su desaparición desata la alarma y la única opción es que las Cortes juren como herederos a Juana y su esposo. En Granada, ni Gonzalo Fernández de Córdoba puede sofocar la revuelta.

El archiduque Felipe acepta la oferta francesa para que él y Juana viajen hacia Castilla atravesando los dominios del rey Luis. Todos temen que los herederos de Castilla y Aragón acaben siendo retenidos como rehenes en Francia.

Juana y Felipe son jurados en Cortes como herederos, pero eso no resuelve la inquietud de Fernando e Isabel por la suerte que correrán sus reinos en manos de los príncipes. Conscientes de la influencia de Busleyden sobre Felipe, Isabel trata de ganárselo.

Felipe viaja a Francia para negociar la paz con Nápoles en nombre de Fernando. Tras la partida de su esposo, a Juana le obsesiona reunirse con él. Fernando e Isabel deciden que Juana se aleje de la corte, con la esperanza de calmar su ánimo.

Tras haberle puesto en ridículo, Fernando intenta recuperar la relación con Felipe. En realidad, su plan es otro, pues planea apartarle de la sucesión. Juana se siente desatendida por su esposo y sus desequilibrios empeoran.

Consciente de que el final de sus días se aproxima, Isabel consume sus últimas fuerzas intentando dejar arreglados todos los asuntos pendientes. Sin embargo, está en el aire el mayor de ellos: la sucesión. Castilla se prepara para la muerte de su reina.