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Une vague d'enlèvements de jeunes garçons qui finissent par être brutalement assassinés sévit à Londres, et la police est impuissante à l'arrêter. Lorsque William Moriarty découvre un indice reliant toutes les victimes, lui et ses frères s'intéressent à l'affaire.

En 1866, un jeune orphelin brillant et son jeune frère malade sont pris en charge par une organisation caritative, où ils attirent l'attention du fils d'un comte mécontent du système de classes britannique.

Albert invite les frères à venir vivre au domaine des Moriarty, mais ils ne sont pas chaleureusement accueilli par les autres membres de la maison. Albert est de plus en plus perturbé par l'intolérance de sa famille et recourt à des mesures drastiques.

William commence à enseigner dans une université, et est invité à dîner chez le vicomte de Belfor. Lui et ses frères reçoivent une visite du conservatoire bien entretenu du vicomte, mais sont surpris par ce qu'ils entendent du jardinier et de sa femme.

Alors que William donne son cours à l'université de Durham, il remarque l'absence récurrente d'un élève, Lucien Atwood. En menant son enquête, il met la main sur un homme profitant du malheur des enfants de nobles pour gagner de l'argent.

Le clan Moriarty fait une nouvelle fois preuve d'ingéniosité en termes d'organisation de "crimes parfaits", des assassinats camouflés en accidents. La prochaine cible est le comte Britts Enders, qui fait l'objet de rumeurs le soupçonnant de pratiquer la "chasse à l'homme" sur ses terres. Un immense paquebot, le Noahtic, sert de décor à la pièce montée par Moriarty. Que le spectacle commence...

William Moriarty entre dans les appartements de Britts Enders et découvre le cadavre d'un homme à ses côtés. Coupable, non coupable ? Le comte se proclame innocent. Mais c'est sans savoir que William est en réalité au courant de tout ce qu'il se passe, que tout est calculé à l'avance. Tout se déroule comme prévu. Le rideau va bientôt se lever sur une nouvelle scène de crime.

Après avoir reçu l'approbation de Miss Hudson, logeuse du 221B Baker Street, John H. Watson, récemment revenu de la guerre d'Afghanistan, devient le colocataire du détective consultant Sherlock Holmes, lui-même bientôt impliqué dans un crime grave.

À la recherche du véritable assassin du comte Drebber, Sherlock et John ont tendu un piège au coupable en utilisant une alliance trouvée sur les lieux du meurtre comme appât. Après une lutte dans laquelle l'anneau est perdu, Sherlock est capable de déduire qui est le vrai tueur.

Holmes est frustré à l'idée qu'il y ait un cerveau derrière les affaires Noahtic et Drebber dont l'identité lui échappe. Après une enquête insatisfaisante sur la mort d'un troisième noble, Holmes fait une rencontre fortuite dans un train.

Alors qu'il reste 48 minutes avant que le train n'atteigne la prochaine gare, Sherlock déclare que William et lui peuvent trouver le meurtrier à temps. Sherlock s'appuie sur les preuves sur les lieux, tandis que William poursuit un profil psychologique du tueur.

Le directeur du service de renseignement militaire, Mycroft, ordonne à Albert de récupérer des documents classifiés qui pourraient secouer la nation et de tuer la femme qui les a volés. Sherlock est engagé par le roi de Bohême pour poursuivre Irene Adler, qui menace les projets de mariage du roi.

Suivant le plan de William, Albert invite Irene à une mascarade, où un jeu avec le célèbre "Lord of Crime" comme thème est joué. Habillée en homme, Irene utilise le jeu pour contacter Albert, plaidant pour sa sécurité en échange des papiers volés.

Bien que Sherlock reconnaisse qu'Irene a affaire au seigneur du crime, il la laisse partir. Irene négocie avec le seigneur du crime dans une église abandonnée, mais avant qu'elle ne puisse remettre les papiers, Sherlock arrive et conclut un accord pour assurer la sécurité d'Irene.

Recevant un nouveau nom, Bonde rejoint les rangs de Moriarty et est envoyé récupérer le contenu d'un coffre-fort avec Moran, Louis et Fred. Mais lorsqu'un braquage de banque inattendu incite les autres à agir spontanément, Bonde se demande quoi faire.

Une série de meurtres est perpétrée par quelqu'un prétendant être Jack l'Éventreur. En réponse, un groupe d'autodéfense des pauvres de la ville affronte Scotland Yard tandis que William et le vrai Jack se bousculent pour découvrir les véritables objectifs du coupable et déjouer leurs plans.

Un coupable est arrêté dans l'affaire Jack l'Éventreur qui a été résolue par les Moriartys. Suspectant un coup monté par Arterton, Lestrade demande à Sherlock de l'aider à trouver des preuves qui le prouveraient. Pendant ce temps, Paterson s'efforce de faire entrer Bonde à l'intérieur du commissariat.

L'intervention de William dans l'affaire de Jack l'Éventreur a attiré l'attention de Milverton. Il décide d'enquêter sur le passé de ce gêneur et découvre un vieux procès… Les archives judiciaires indiquent que William a prêté 600 £ à un noble dans l'esprit d'une certaine pièce. Mais lorsque le contrat est rompu, William prend des mesures drastiques.

Adam Whiteley, un jeune député à la Chambre des communes œuvrant pour une société équitable, recueille le soutien du public en tant que « chevalier blanc ». Milverton est engagé par les opposants à Whiteley pour l'évincer. William s'intéresse à Whiteley, et décide de le tester afin de voir si ce dernier pourrait les aider à accomplir leur objectif.

Grâce aux Moriarty, le député Whiteley se retrouve en possession d'une arme considérable contre les nobles de la Chambre des Lords, il va s'en servir pour faire pencher la balance en sa faveur dans les négociations pour la proposition de loi. Cependant, Charles Augustus Milverton rôde près de sa proie et resserre l'étau autour du député pour que ce dernier sombre dans le crime...

John présente Sherlock à Mary, sa fiancée. Un Sherlock stupéfait se rend compte que Mary a un autre souci. Elle détient six perles, détaillant leur lien avec son père disparu. Elle demande à Sherlock de se pencher sur la question. Sherlock remarque le comportement nerveux de la jeune femme, mais que peut-elle bien cacher ?

Milverton fait chanter Mary, exploitant son badinage dans des activités antigouvernementales en tant qu'étudiante. Sherlock Holmes et John Watson sont prêts à tout pour empêcher Mary de tomber dans la disgrâce et pour cela, ils sont prêts à tout...même à devenir des criminels. Ils décident de se faufiler dans le manoir de Milverton pour voler ses preuves, mais même cet acte était prévu. Sherlock découvre qu'ils ne sont pas les seuls intrus…

Lorsque William James Moriarty revendique la responsabilité d'être le seigneur du crime dans tous les journaux, la condamnation aristocratique et la colère publique s'abattent sur les Moriarty. Le dernier problème du plan Moriarty que William a concocté commence enfin.

William vise à compléter son plan avec sa mort, alors qu'Albert et les autres remplissent chacun leur rôle. Pendant ce temps, Sherlock déduit la véritable raison pour laquelle William l'a fait vaincre le seigneur du crime. Surplombant Londres, le duo s'affronte une dernière fois.