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En 1308, les Cathares représentent une menace pour l'autorité de l'Eglise, une hérésie qu'il s'agit d'éradiquer. Le village occitan de Montaillou, dernier bastion cathare, tombe sous le pouvoir de l'Inquisition, qui n'épargne personne, pas même le prêtre ni la châtelaine. Le village entier est l'objet d'un procès dont les pièces soigneusement archivées par l'évêque Fournier ont permis d'en reconstituer le déroulement.

Au 15e siècle, le roi Ferdinand II d'Aragon et la reine Isabelle de Castille s'inspirent de la répression menée par l'Eglise contre les cathares pour chasser d'Espagne tous les non catholiques. Ils accusent même les «conversos», juifs convertis, de miner secrètement l'Eglise. Tomás de Torquemada, moine dominicain confesseur du couple royal, mène l'Inquisition. Les exécutions se comptent par milliers après des procès où les aveux sont extorqués sous la torture. Certains ont réussi à fuir en Italie où le pape confine les juifs dans les premiers ghettos.

Au début du XVIe siècle, les idées de Martin Luther se propagent grâce au développement de l'imprimerie. Les villes au commerce florissant, telle Venise, et les grandes universités, telle Padoue, deviennent des carrefours d'idées nouvelles. Les esprits s'émancipent, ce qui inquiète le Vatican. Ainsi, le pape Paul III établit - en se basant sur les édits de l'Inquisition - la possibilité de pourchasser et de mettre à mort les protestants. Puis, le pape Paul IV s'attaque à la protection des juifs. Le Vatican publie également une liste des livres interdits afin de préserver son autorité sur le monde chrétien.

Parmi les idées de la Révolution française véhiculées en Europe par Bonaparte, la liberté de religion semblait un acquis irréversible. Or, en 1858, une affaire crée le scandale : un enfant juif de 6 ans, Edgardo Mortara, est enlevé à Bologne par les hommes de la police papale. Le but était de l'élever au sein de la religion catholique. L'inquisiteur Feletti a agi sous les ordres directs du pape Pie IX. La famille du garçon alerte l'opinion. L'émoi est grand à travers toute l'Europe. Napoléon III et François-Joseph d'Autriche écrivent personnellement au pape. Mais l'obstination de ce dernier jette imperceptiblement le discrédit sur l'Eglise. Puis, l'unité de l'Italie en cours fait du pape un personnage de plus en plus isolé.