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Les meilleurs conducteurs de poids lourds du monde reprennent du service. Après les routes de l'Himalaya, ils partent à l'assaut des montagnes d'Amérique du Sud. Les vétérans de l'Alaska, Lisa, Rick et l'ours polaire Hugh, accompagnés de nouvelles recrues, se lancent sur la route de la mort, une piste qui relie la capitale administrative de la Bolivie, La Paz, aux plaines amazoniennes. Chaussées étroites, ravins vertigineux, cascades à franchir : chaque année, des centaines de personnes y perdent la vie. Trois équipes de camionneurs vont découvrir ce trajet dangereux qui serpente dans une nature magnifique.

Chaque jour qui passe accentue la pression sur les conducteurs, qui découvrent les dangers de la route de la mort bolivienne. Dave et Lisa doivent composer avec leur camion qui pose des problèmes pendant que Hugh et Rick se heurtent à la barrière de la langue quand ils se retrouvent pris dans des ornières boueuses. Tim et Tino, les nouveaux, font de mauvais choix par manque d'expérience.

Une équipe renonce face aux difficultés et choisit de rentrer aux Etats-Unis. Hugh et Lisa, eux, poursuivent leur trajet. Lisa prend un itinéraire différent et découvre les pires difficultés de sa carrière. Pendant ce temps, Tim et Tino, les débutants, roulent le long de falaises traîtres et s'engagent dans des villes aux rues trop étroites. Ils restent décidés à apporter leur chargement à bon port.

Lisa Kelly fait la connaissance de son nouveau partenaire, un conducteur vétéran venu du Texas, G.W. Boles. Lui, à son tour, fait la connaissance des terribles routes des Andes en servant d'éclaireur pour Lisa. Hugh Rowland, qui continue de rouler seul, fait de son mieux pour ne pas saccager un marché local qu'il traverse avec son camion géant. Les manoeuvres sont délicates et risquées. Tim Zickuhr et son camarade Tino Rodriguez se font des frayeurs. Leur équipe tente d'empêcher leur chargement de tomber du camion et, plus inquiétant, d'éviter que leur camion ne chute dans l'abîme qui borde la route.

Tim et Tino, les nouveaux, ont pris confiance en eux et estiment qu'il est temps de se frotter aux anciens. Ils s'engagent dans une course sur la route de la mort contre Hugh. Le vétéran n'abdique pas et tient à conserver son titre d'homme le plus rapide. Pendant ce temps, Lisa et G.W. poursuivent leur trajet, essayant d'arriver à temps pour livrer les agriculteurs qui attendent leurs produits.

Après les routes de haute montagne, Lisa et G.W. s'aventurent, avec leur chargement de bétail, sur l'un des plus grands déserts de sel du monde. S'ils ne doivent plus craindre une chute dans un ravin, d'autres dangers les guettent. Tim et Tino découvrent un moyen inédit de se faire peur pendant que Hugh se rend compte qu'aller vite est une chose et que préserver sa sécurité en est une autre.

Les trois équipages se divertissent un peu en assistant à un combat de catch local. De retour sur la piste, les équipes ont une nouvelle occasion de montrer qu'elles maîtrisent la route de la mort. Lisa charge une fois de plus G.W. de tenir le rôle d'éclaireur, faisant peu confiance à ses compétences de chauffeur. Tino et Tim, pendant ce temps, partent ravitailler un observatoire installé à plus de 5000 mètres d'altitude. Ils vont découvrir les effets du mal des montagne et devoir sauver leur peau ainsi que leur cargaison. A l'issue de cette épreuve, tous se retrouvent pour un dîner qui leur permet de partager leurs expériences.

Les trois équipes de camionneurs quittent la Bolivie et prennent la direction du Pérou, où les routes sont à peine moins dangereuses. Lisa laisse enfin G.W. prendre le volant et voit que son compagnon est très motivé. Hugh fait la course avec Tim et Tino, une compétition qui s'achève quand les deux concurrents ont des ennuis mécaniques. Mais Hugh prend l'avantage en réparant avant Tim et Tino.

Les missions que doivent mener à bien les routiers de l'extrême comportent des risques réels. Pourtant, aucun défi ne semble en mesure de les dissuader de prendre la route pour acheminer leur cargaison. Au Pérou, la deuxième mission consiste à acheminer des tuyaux de taille gigantesque, à livrer plusieurs tonnes d'argile pour un chantier et à convoyer des animaux vivants au-delà des montagnes. Les trois équipes doivent faire face à de nombreuses nouvelles difficultés. Pour Lisa et GW, la route à emprunter nécessite de franchir un col situé à 5000 mètres d'altitude. Leur chargement qui pèse plus de 12 tonnes ne leur facilite guère le travail. Unanimement, les routiers conviennent que ce parcours est le plus dangereux qu'ils aient jamais emprunté.

Le périple des camionneurs se poursuit maintenant dans les Andes péruviennes. Jusqu'à présent, deux profils de participants ont pu être observés : les vétérans comme Hugh et Lisa et les novices comme Toni et Tim. L'expérience de chacun mais aussi une forte capacité à conserver son sang-froid lorsque la situation se complique ont fait la différence. Hugh et Lisa ont rempli leur mission avec brio. Tim et Toni n'ont guère progressé sur la route qu'ils devaient emprunter. Il faut pourtant cheminer à l'intérieur d'un vaste canyon et franchir les tunnels qui permettent d'avancer malgré le relief accidenté. Les camions peuvent tout juste passer, vu la largeur de ces infrastructures relativement désuètes. Les risques d'éboulement sont réels.

Les routiers vont devoir faire preuve de la plus extrême des délicatesses. En effet, malgré les routes cahoteuses qu'ils empruntent à nouveau, leur cargaison exige de prendre maintes précautions. Les trois équipes transportent cette fois des objets très fragiles destinés à une importante exposition. Hugh a chargé des poteries dans sa remorque, tandis que Lisa et les autres acheminent des dinosaures en fibre de verre.

Les éboulements sont fréquents sur la route que Tim et Tino empruntent. Le risque est d'autant plus à prendre au sérieux qu'ils ont accepté une mission qui n'est pas exempte de risques. Ils doivent en effet acheminer une trentaine de barils de carburant. Ce produit combustible doit être bien calé dans la remorque, car les éboulements sont fréquents sur la route qu'ils empruntent, l'une des plus accidentées de la cordillère des Andes. Pendant ce temps, Hugh doit transporter trois tonnes de poissons frais. Cette cargaison alimentaire le contraint à ne pas perdre la moindre minute.

Après trois longs mois passés sur les routes de la cordillère des Andes, les routiers de l'extrême se préparent à relever un nouveau défi. Quelles missions vont leur être maintenant confiées ? Ils apprennent qu'ils doivent tous converger en direction du même village. Là, se déroulera la fête annuelle du taureau, un événement d'ampleur attendu par tous les habitants de la région. Les routiers se mettent donc en route et traversent la cordillère blanche dont les sommets figurent parmi les plus impressionnants de la dorsale sud-américaine. Les villageois les attendent impatiemment car leur cargaison est précieuse. En effet, Hugh transporte le feu d'artifice qui sera tiré pour la fête. Tim, Tino, GW et Lisa convoient les taureaux.