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Après l'attaque de Crenshaw lors du dîner de remise des Bourses, Alex et Charlie sont interpelés par Grace, une jeune serveuse. C'est elle qui a reçu la balle destinée à Charlie. Coïncidence : c'est la seconde fois que Grace et Alex se trouvent prises dans une fusillade au même moment. La mère de Grace est persuadée qu'elle porte malheur à sa fille mais Alex la convainc du contraire. Charlie ressent des douleurs dans le bras et Dawn se retrouve contrainte de l'opérer.

Alors que son bras se remet à peine du coup de feu qu'il a subi, Charlie opère un patient accidenté dont le pied tient à peine à la jambe. Il espère se réconcilier avec Alex qui, de son côté, doit annoncer à une patiente accidentée qu'elle est atteinte d'un cancer.

Son père s'est suicidé le jour de son anniversaire, alors qu'elle n'était encore qu'une enfant et depuis Alex ne veut plus fêter son anniversaire. Comble de l'ironie, elle doit opérer un papa célibataire dont c'est aussi l'anniversaire de sa fille. Maggie commence à rencontrer ses prétendants. L'un deux lui propose de l'aider à organiser une fête surprise pour Alex.

Dawn accueille le nouveau directeur du Hope Zion, Thomas Leffering, qui vient attester de la rentabilité de l'hôpital. De son côté, Alex, qui n'a aucune envie de passer la journée à travailler auprès de Charlie, décide d'aider Emmanuel à sauver une jeune fille en danger. Zach et les internes dont Billy, un ancien camarade de Cassie et Dev, tentent de sauver un homme arrivé congelé aux Urgences.

Thomas annonce à Dawn que les greffes de cœur vont cesser à Hope Zion. Elle doit transférer tous ses patients. Pendant ce temps, Alex et Emmanuel doivent opérer un petit garçon dont le père est recherché par un gang de motards.

Les Urgences du Hope Zion vivent leurs dernières heures. Le service va être transféré dans un Centre médical d'urgence. Après des années de brouilles, Alex renoue avec sa mère. Celle-ci a arrêté de boire mais sa santé est inquiétante. Zach prend en charge un patient qui revendique le droit à la nudité tandis que Maggie et Alex poursuivent leur essai clinique sur un groupe de femmes ayant un cancer du sein. L'une d'entre elles présente une occlusion intestinale. L'opération la plonge dans le coma. Charlie accepte le poste de Chef du Service de Chirurgie par intérim.

Thomas chasse des urgences un homme se plaignant de douleurs à la poitrine. Mais fou de rage, celui-ci emboutit sa voiture dans le rez-de-chaussée du Hope Zion. Alex doit faire face au diagnostic de Shahir sur la maladie de sa mère. Maggie et Alex doivent aussi défendre leur droit d'exercer la médecine suite à la plainte déposée par Violet, l'ancienne compagne de Bree.

Alex est partie quelques jours et Charlie doit assumer ses responsabilité de père et de chef de service. Il doit s'occuper d'un couple qui semble vivre selon un mystérieux accord. Après la démission de Thomas, le titre de chef des internes se joue encore entre Cassie, Dev et Billy. Dawn et Maggie les départagent en supervisant l'opération d'un homme atteint à la gorge par un shuriken.

Martha ne veut pas finir sa vie dans un établissement de soins palliatifs et demande à sa fille de l'aider à partir. Maggie voit arriver une patiente qui n'est autre que la sœur de Sydney. Charlie voit revenir Randall Crane qu'il avait déjà soigné à plusieurs reprises. Parviendra-t-il à le sauver une nouvelle fois ?

Alex confie les cendres de sa mère à Maggie, mais celle-ci les égare et demande à Sydney de l'aider à les retrouver. Sentant que son frère Dougie ne se présentera pas à la cérémonie funéraire, Alex charge Charlie et Shahir de le ramener. De son côté, Cassie a beaucoup de mal à faire respecter son planning d'affectation des internes. Aux urgences, Alex prend en charge une adolescente qui a besoin d'une greffe de rein.

Alex rêve qu'un esprit lui enlève son bébé. Par la suite, trois frères arrivent gravement blessés à l'hôpital. Les deux premiers meurent aussitôt et les médecins vont tout faire pour sauver le troisième. Maggie aimerait que Sydney achète un plus grand lit mais celle-ci a d'autres soucis en tête : on vient de lui proposer un poste à Londres. Charlie, lui, doit faire face à un fantôme facétieux capable de toucher les objets et les gens.

Sydney et Maggie doivent partir pour Londres lorsque Maggie apprend qu'elle est pressentie pour le poste de ses rêves. Choisira-t-elle sa carrière ou l'amour ? Charlie opère un magicien qui lui demande de lui enseigner son tour pour parler aux fantômes. Dawn soupçonne Zach de lui cacher quelque chose.

Alex doit supporter sa grossesse et le comportement de Luke qui se montre violent à la crèche. L'hôpital accueille un adolescent colérique souffrant d'une faim incontrôlable. Pendant ce temps, Charlie fait la connaissance d'un nouveau psychiatre au Hope Zion et Dev doit soigner un ami d'enfance.

Alex est mis au défi quant à la valeur de la médecine holistique ; les capacités de Charlie sont remises en question ; deux cinéastes se rendent à l'hôpital Hope Zion.

Le conseil d'administration interroge le personnel de l'hôpital sur le comportement de Charlie ; un patient convainc Alex d'utiliser des techniques d'un nouvel âge ; Shahir accepte de pratiquer une opération in-utero.

Alex doit mettre ses préoccupations pour Charlie de côté lorsqu'une occasion de pratiquer une opération du cancer se présente.

Alex et Charlie mettent de côté leurs projets de mariage ; Zach s'intéresse particulièrement à un cas ; un patient dans le coma qui se réveille sans aucun souvenir.

Suite à un accident impliquant un bus rempli d'adolescents, Alex et Charlie se précipitent sur les lieux pour tenter de sauver les enfants en attendant l'arrivée des renforts. La famille de l'hôpital Hope Zion doit se serrer les coudes pour surmonter cette tragédie et passer au prochain chapitre de leur vie.