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Un an après les événements du Silence des agneaux, l’agent Clarice Starling est rappelée à Washington par la ministre de la Justice, contre l’avis de son thérapeute qui la trouve encore traumatisée. Deux meurtres laissent penser qu’un tueur en série a frappé.

Clarice Starling et son équipe sont déployées dans le Tennessee où le FBI assiège une milice marginale appelée The Statesmen.

Afin de prouver à Krendler et à l'équipe VICAP qu'elle est apte à travailler, Clarice doit trouver le moyen de pousser le suspect des trois meurtres de la rivière aux aveux.

Suite à l'assassinat d'un suspect, Clarice et VICAP font l'objet d'une enquête par le rival de Krendler, Anthony Herman. Quand Ardelia est recrutée pour l'assister, cela provoque des frictions entre les deux amis.

Clarice est tombée aux mains de Marilyn Felker qui la drogue pour l’immobiliser dans sa clinique. Clarice reçoit, au cours de ses hallucinations, l’aide de son père mort.

Toujours traumatisée après son enlèvement, Clarice s’essaye à l’hypnose pour découvrir l’identité de l’homme mystérieux, les tests ADN se révélant étrangement négatifs. Souhaitant retourner sur le terrain, elle accepte un dîner chez Ruth Martin en présence de sa fille Catherine. Mais remuer les fantômes du passé pourrait s’avérer plus douloureux que prévu…

Clarice et Ardelia font équipe pour enquêter sur une affaire tordue après que le corps d'un adolescent disparu a été retrouvé enseveli dans du béton. Clarice se débat en sachant que Krendler connaît peut-être l'homme qui l'a attaquée alors qu'elle était captive.

ViCAP enquête sur ce qui semble être le suicide d'un étudiant en médecine. Krendler recueille secrètement un échantillon d'ADN de l'homme qu'il soupçonne d'avoir attaqué Clarice à Woodhaven.

Après que ViCAP a établi un lien entre les meurtres de la rivière et une société pharmaceutique, Clarice demande l'aide de Julia Lawson, la comptable de la société. Mais celle-ci refuse de travailler avec le FBI, et avec Clarice en particulier.

Catherine Martin s'échappe pour affronter la mère de Buffalo Bill, Lila Gumb. Quand Ruth recrute Krendler et ViCAP pour la retrouver, Clarice se porte volontaire approcher Catherine avant qu'elle ne commette un acte ignoble et ne devienne elle-même un monstre.

Clarice se concentre sur l'entité cachée derrière les meurtres de la rivière, Alastor Pharmaceuticals. Lorsque Julia les informe de la vente imminente de la société, ViCAP se précipite vers Alastor pour empêcher la disparition de toute preuve incriminante.

Alors que ViCAP obtient enfin le feu vert pour attaquer Alastor Pharmaceuticals, Clarice frappe un autre agent du FBI dans un moment de rage, puis rend volontairement son badge et son arme.

Alors que le ViCAP vient de découvrir les secrets d'Alastor, Clarice est emprisonnée dans un centre d'expérimentation animale où elle découvre que des femmes victimes de trafic sont retenues en captivité. ViCAP et Ardelia font équipe pour localiser Clarice qui tente d'échapper à ses ravisseurs dans une course pour sauver les autres femmes.