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Sheldon ed Amy sono in viaggio di nozze e il ragazzo, come suo solito, programma ogni momento della giornata, attività sessuale compresa; la ragazza, irritata da questo comportamento, abbandona il marito durante una visita a New York, ma Sheldon riesce a riappacificarsi dimostrando quanto la ami. Intanto la loro casa è usata come rifugio dal signor Fowler che mal sopporta le continue prepotenze della moglie; la loro presenza però farà arrabbiare anche Penny con Leonard, quando le fa notare che le due coppie un po' si somigliano. Nel frattempo Raj è invitato come ospite nella TV locale per parlare della pioggia di meteoriti, ma finirà solo per sparlare di Neil deGrasse Tyson; la discussione tra i due continua su Twitter, finché Tyson non chiamerà l'indiano minacciandolo affinché smetta di attaccarlo sui social.

Sheldon ed Amy stanno preparando i bigliettini di ringraziamento per i regali ricevuti per il matrimonio, quando aprono il regalo di Leonard e Penny e non riescono a capire di cosa si tratti; convinti da Howard che sia un indizio per una caccia al tesoro fino al vero regalo, finiscono per prendere un ciondolo dalla scatola degli oggetti smarriti nel bar dove si sono conosciuti, credendolo il vero regalo e gioendo per il bel regalo ricevuto dai loro amici. Nel frattempo, Stuart, dopo aver baciato Denise al matrimonio e non averne più parlato, su consiglio di Howard e Raj le chiede di uscire e lei accetta; l'ansia per arrivare preparato alla perfezione all'appuntamento però gli fa prendere delle decisioni sul suo aspetto che rimpiange, anche se la ragazza accetta comunque di uscire con lui. Intanto Raj, vedendo tutti i suoi amici felicemente sposati e dopo aver visto che anche Stuart ha una ragazza nella sua vita, affranto, contatta il padre a cui chiede di trovargli una moglie.

Raj conosce Anu, la ragazza indiana che suo padre gli ha presentato e che, avendo superato la trentina, ha deciso di optare per un comodo matrimonio combinato come il ragazzo; Howard però non è felice della scelta dell'amico ritenendo che lui, essendo un romantico, stia praticamente gettando la spugna, ma poi decide di sostenerlo. Raj però comprende che l'amico ha ragione e decide quindi di lasciare Anu che però, dopo aver riconosciuto alcune buone qualità nel ragazzo, gli chiede di sposarlo e lui felice accetta. Nel frattempo Leonard e Penny iniziano a discutere seriamente della possibilità di allargare la famiglia, ma la ragazza, pur non avendo nulla contro i bambini e pur essendo convinta che sarebbe una brava madre, non vuole avere dei figli, deludendo molto il marito; Leonard però accetta la cosa e decide di farsene una ragione perché sono molte le cose che voleva nella sua vita e non ha ottenuto e alcune che non pensava che avrebbe mai avuto e trovato, cioè Penny. La ragazza, felice di aver fatto pace e che il marito accetta la situazione, decide di dargli almeno una delle cose che avrebbe voluto affittandogli una batmobile.

Sheldon riceve una mail dal suo vecchio e primo amico Tam, un vietnamita che frequentava lo stesso liceo, che, in visita col figlio alla Caltech, vorrebbe rivederlo dopo venti anni, ma il fisico non vuole incontrarlo perché molto arrabbiato con lui. Gli amici, curiosi, decidono di chiedere spiegazioni direttamente a Tam, il quale è però all'oscuro di tutto. Dopo aver parlato con Amy e capendo di avere una vita felice lo stesso, Sheldon perdona il vecchio amico di non essersi trasferito con lui in California, avendogli preferito una ragazza. Nel frattempo Penny e Bernadette decidono di incontrare Anu, la futura moglie del loro amico Raj, per conoscerla; passano con lei una splendida serata ma, ubriache, finiscono per dirle fin troppe cose sul loro amico, alcune delle quali molto imbarazzanti.

La direttrice del planetario dove lavora Raj, dopo aver saputo che Howard è un vero astronauta, gli propone di fare lo show insieme all'indiano, che però va su tutte le furie, preoccupato che l'amico gli rubi la scena; per non fargli pensare ciò, accetta di fare lo spettacolo insieme e, durante lo stesso, gli rivela una cosa che non gli aveva mai detto, cioè di essere molto orgoglioso che l'amico sia stato nello spazio. Nel frattempo Sheldon, che vorrebbe passare più tempo con la moglie per la loro ricerca sulla teoria della super-asimmetria, fa in modo che lei venga rimossa dal suo lavoro di ricerca neuroscientifica, mandandola su tutte le furie. Su consiglio del Professor Proton, il ragazzo riesce a far esternare le paure di Amy che sono quelle che lei venga completamente assorbita dalla coppia perdendo la sua identità, che tanto lavoro le è costata; Sheldon capisce quindi quanto abbia sbagliato e i due si riappacificano.

Per Halloween, i ragazzi si recano al lavoro in costume e Howard decide di mascherarsi da Sheldon, il quale capisce, dalle reazioni degli amici, che loro ridono di lui e si offende; Amy allora chiede a Bernadette di fare in modo che il marito si scusi, ma lei non accetta. Per vendicarsi, Sheldon ed Amy si vestono da Howard e Bernadette alla festa a casa di Leonard e Penny e ciò fa arrabbiare molto Bernadette, offesa dal fatto di essere presa in giro per la voce e per il suo comportamento spesso cattivo. Questa volta è l'ingegnere a dover chiedere agli amici di scusarsi e quando Sheldon parla con la microbiologa capisce la fatica che fa Bernadette in quanto anche lui, avendo frequentato il liceo da bambino, era sempre circondato da persone più grosse. Leonard è offeso perché Penny ha dimenticato il loro primo bacio datosi ad Halloween, ma lei confessa che preferisce non ricordarlo perché era ubriaca e che per lei il primo bacio dato al marito è stato quando gli aveva organizzato la festa di compleanno a sorpresa.

Il rettore Siebert affida a Leonard il compito di scegliere un progetto a cui affidare una parte dei fondi rimasti; il ragazzo quindi cerca di fare un buon lavoro, ma capisce solo alla fine che il rettore gli ha semplicemente delegato una scelta che non voleva compiere perché, qualsiasi progetto venga scelto, ci sarà chi ne rimarrà deluso; il fisico sperimentale decide quindi di compiere una scelta egoistica e comprare un laser per il suo lavoro. Intanto Bernadette, desiderosa di avere del tempo solo per se stessa, inizia a nascondersi nella casetta giocattolo della figlia che ha in giardino, pensando che il marito non lo sappia; Howard invece è ben conscio della cosa e confessa a Raj che userà questa cosa in futuro quando lei si arrabbierà per qualcosa che le ha nascosto, come il fatto che non ha ancora fatto l'assicurazione sulla vita.

Raj invita tutti gli amici per San Valentino in India, rivelando come abbia un ottimo rapporto coi futuri suoceri. Questo fa capire a Sheldon che dovrebbe migliorare il rapporto che ha con i genitori di Amy ed inizia col suocero, che però si annoia molto col genero mentre invece rimane affascinato dalle capacità di Howard coi trucchi di magia. Seccato da ciò, il fisico si reca a casa dei signori Fowler per passare del tempo con la suocera, ma ciò farà scoprire ai due che Amy usa il marito come scusa per non passare del tempo con la madre. Intanto Anu propone al futuro marito di fare finalmente sesso insieme, ma le insicurezze di Raj sono così tante che gli torna il disturbo che non gli permette di parlare con le femmine; una volta bevuto dell'alcool, il ragazzo spiega alla futura moglie il suo problema, ma anche lei gli rivela delle sue particolarità e i due finiscono per passare una piacevole serata insieme solo a parlare.

Sheldon ed Amy devono creare la bibliografia per la loro pubblicazione sulla teoria della super-asimmetria e chiedono a Leonard di cercare in biblioteca tutti i libri necessari; il ragazzo, aiutato da Raj, inizia a cercare i libri, quando quest'ultimo si imbatte in un testo russo non tradotto che tratta la materia. I due quindi chiedono aiuto ad Howard che scopre che nel libro si parla della teoria dei due amici, ma che è però confutata. Leonard ha quindi l'ingrato compito di avvertire Sheldon ed Amy, che la prendono molto male. Nel frattempo Bernadette prova a giocare a Fortnite senza successo; incapace di accettare la sconfitta in un gioco, si fa allenare da Denise, ma non riesce comunque a battere il marito, a cui rinfaccia la differenza salariale per prevaricarlo.

Sheldon è ancora in crisi per la confutazione della teoria sulla super-asimmetria e Leonard decide di usare una videocassetta su cui lui stesso si è registrato da bambino per un discorso di incoraggiamento se le cose in futuro fossero andate male, ma, mentre guarda il discorso con Amy, il video si interrompe perché il padre di Sheldon ha registrato sopra una partita della sua squadra del liceo; quando la moglie però decide di mandare avanti il video, sperando che ci fosse ancora un pezzo del fisico da bambino, i due sentono un discorso motivazionale di George Cooper alla squadra e, grazie a quelle parole, capiscono che possono adottare un approccio diverso alla loro teoria sulla super-asimmetria combinandola con la super-simmetria. Nel frattempo, Bernadette, dopo aver visto un video del marito che fa dei trucchi di magia, inizia ad allenarlo per un'audizione per diventare membro del "Magic Castle", un'associazione di maghi; nonostante gli sforzi della moglie, che usa su di lui le tecniche che la madre usava su di lei quando partecipava ai concorsi di bellezza, Howard fa un provino disastroso, distruggendo un orologio di un membro della giuria.

Penny e Leonard organizzano una partita di paintball che sfocia nel caos. Koothrappali vede Anu con il suo ex ragazzo, e Stuart non vuole trasferirsi con Denise.

L'ex fidanzato di Penny, Zack, e sua moglie vogliono un bambino, ma dato che Zack è sterile, chiedono aiuto a Leonard. Koothrappali tenta di riparare le cose con la sua ex-fidanzata, Anu.

La teoria della super asimmetria di Sheldon e Amy è provata da due fisici, il dott. Pemberton e il dott. Campbell di Chicago, che tentano poi di eliminare Amy dalla nomina al Nobel. Bernadette propone a Penny di lavorare insieme ad un progetto.

Sheldon è entusiasta di aiutare Bernadette e Wolowitz, finché non scopre che stanno infrangendo la legge. Leonard è deluso quando i suoi amici lo escludono da un progetto scientifico.

Per evitare che Leonard aiuti come promesso, nelle puntate precedenti, Zack e sua moglie Marissa, Penny tenta di sedurlo. Intanto Wolowitz, Bernadette, Anu e Raj trasformano la festa di addio al celibato di Koothrappali in un viaggio di coppia, dato che ormai il matrimonio è stato annullato.

I ragazzi scoprono che Wil Wheaton ospita un celebre gioco, Dungeons and Dragons, che coinvolge vari personaggi famosi e tentano di entrarne a far parte.

Quando Penny e Bernadette vanno a San Diego per una convention farmaceutica, Wolowitz si prende cura dei bambini. Sheldon viene incoraggiato da Amy, con uno stratagemma, ad interagire coi figli di Howard.

Il rettore Siebert organizza una serata alla Caltech per aiutare Sheldon ed Amy, si presentano anche il dottor Campbell e il dottor Pemberton, i fisici che hanno dimostrato la supersimmetrica , e che stanno cercando di rubare il Nobel, Leonard e Penny convincono i colleghi a partecipare alla serata per aiutare Sheldon ed Amy, Bernadette sente il marito raccontare una storia e decide di creare un libro illustrato con l'aiuto di Stuart.

Dopo che Amy ha fatto la scenata alla serata, Sibert e la Davis dicono a Sheldon e Amy di non fare più uscite pubbliche, per rilassarsi, seguono il consiglio di Leonard e Penny e decidono di provare la vasca di privazione sensoriale. Haward acquista uno scooter simile a quello che Bernadette lo ha costretto a vendere.

Koothrappali è preoccupato che i suoi colleghi non lo prenderanno sul serio dopo aver pubblicato un articolo che suggerisce la scoperta della vita aliena. Leonard si impegna in uno studio sul plasma.

Kripke ha la prova che il dottor Pemberton ha plagiato la sua tesi al college, e Sheldon e Amy non sanno se consegnarla o meno. Wolowitz è felicemente sorpreso di sapere che Bernadette non era l'unica cameriera della Cheesecake Factory che aveva una cotta per lui.

Leonard è sorpreso quando Beverly, in visita, è gentile con lui, finché non scopre la vera ragione per cui lei è lì.

Sheldon e Amy attendono grandi novità.

Galecki e Cuoco guideranno i fan in un viaggio attraverso i ricordi, condividendo alcuni dei segreti meglio tenuti dal backstage e memorie personali degli ultimi 12 anni. Riveleranno i loro momenti preferiti nel recitare i personaggi di Leonard e Penny, rivisiteranno alcune delle storie più memorabili dal "Palcosnenico di The Big Bang Theory". Inoltre, lo special sarà caratterizzato da un tour degli iconici set, incluso l'appartamento di Leonard e Sheldon. Questo speciale addio comprende spezzoni ed interviste indimenticabili per celebrare questa amata serie.