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Riprendendo qui che abbiamo lasciato la scorsa stagione, Sam, Dean e Castiel sono rimasti a difendere il mondo dopo che tutte le anime dell'inferno sono state rilasciate e sono tornate sulla Terra e libere di uccidere di nuovo.

Sam, Dean e Castiel chiamano Rowena per aiutare a tenere a bada le anime malvagie e ottenere un aiuto inaspettato da Ketch.

Sam e Dean insieme a Rowena lavorano instancabilmente per impedire che si scateni l'inferno. Castiel non può perdonare un tradimento arrogante.

Sam e Dean indagano sulla misteriosa morte di una ragazza e sulla scomparsa di un'altra.

Il caso di routine di Sam e Dean risulta essere tutt'altro.

Sam e Dean ricevono la visita di un vecchio amico. Castiel indaga sulla scomparsa di un adolescente locale.

Dean parte da solo per occuparsi di un caso. Nel frattempo, Castiel ha un'idea di come può aiutare Sam a rintracciare Dio.

La continua ricerca di Sam, Dean e Castiel di un modo per sconfiggere Chuck li porta in luoghi inaspettati e verso improbabili alleati.

Sam ed Eileen devono affrontare la brutale verità. Nel frattempo Dean e Cass lavorano insieme nella speranza di fare un passo avanti rispetto a Chuck.

Sam e Dean si mettono in viaggio per aiutare un vecchio amico, ma sembra che la loro fortuna potrebbe essere finalmente finita e sono loro che potrebbero aver bisogno di essere salvati.

Sam e Dean tentano la fortuna in una partita a biliardo in cui il vincitore prende tutto. Nel frattempo, Castiel dà la caccia a un aspirante assassino, ma non per ragioni che si potrebbe pensare.

Sam e Dean rispondono a una chiamata frenetica e insieme a Castiel, Jack e Jody, assistono in un salvataggio straordinario e straziante. Billie sorprende tutti con una visita al bunker.

La ricerca dell'unica cosa che potrebbe dare ai Winchester un vantaggio contro Dio porta Sam e Dean alla porta di Jo e a un segreto che potrebbe essere morto con Ruby. Nel frattempo, Castiel chiede a Jack di fare l'impensabile per aiutare i fratelli nella loro ricerca.

Sam e Dean scoprono una ninfa dei boschi che vive nel bunker e che è determinata a proteggere la sua famiglia ad ogni costo.

Mentre Jack e Castiel si recano in Missouri per indagare sulle morti di alcuni componenti di una comunità di fedeli, Sam e Dean si recano ad Atlantic City dove sperano di trovare Amara. L'essere cosmico li avvicina e i due le spiegano il loro piano per eliminare Chuck, ma Amara rifiuta di tradire il gemello nonostante tutto; Dean, tuttavia, dopo averle chiesto il motivo per cui aveva riportato in vita Mary, riesce a farla ragionare e Amara gli promette che penserà alla sua proposta.

A Sam e Dean viene chiesto di indagare sull'omicidio di un amico d'infanzia, richiamandoli in un motel del loro passato e lasciando perplessi i fratelli con un caso che pensavano fosse stato risolto molto tempo fa.

Dean si mette in viaggio con Jack che ha bisogno di completare un rituale finale nella ricerca per battere Chuck. Una divergenza di opinioni lascia Sam e Castiel indietro alla ricerca di risposte alle proprie domande.

Billie arriva al bunker e porta Jack nel Nulla poco prima che esploda: il Nephilim, pur perdendo i suoi poteri, sopravvive e viene riportato sulla Terra dalla Morte solo dopo che Sam le restituisce il libro di Chuck, che ora presenta un nuovo finale. Billie vorrebbe portare Jack con sé ma Dean, tuttavia, riesce a ferirla con la sua falce e a costringerla alla fuga. I due fratelli vengono quindi chiamati da Charlie la cui compagna è sparita nel nulla davanti ai suoi occhi, e quindi deducono che Billie ha dato il via al suo piano di eliminazione di tutti coloro che vengono da altri mondi o che sono tornati in vita (tra cui anche Eileen): Sam e Jack organizzano quindi la resistenza con Bobby, Charlie e Donna mentre Dean e Castiel si infiltrano nella biblioteca della Morte per fermarla.

Dean raggiunge Sam e Jack e li informa della scomparsa di Castiel e Billie; tempo dopo, stanchi di essere rimasti da soli sulla Terra, i Winchester chiamano Chuck e si dicono pronti ad arrendersi, ma quest'ultimo decide di lasciare le cose come stanno ritenendola una soluzione più avvincente. Tornati al bunker, Jack avverte una presenza che si rivela essere Michele, il quale decide di aiutarli a fermare suo padre: poco dopo aver tentato inutilmente di aprire il libro della Morte al bunker si ripresenta Lucifero, che con uno stratagemma riesce a leggere il finale del volume.

Ormai abituati alla loro nuova vita, Sam e Dean indagano su un caso di vampiri di cui avevano già visto le maschere utilizzate per i loro raid nel diario del padre: trovato il loro nido e liberati gli ostaggi Dean rimane vittima nella colluttazione.