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Alcuni agenti segreti al servizio del governo statunitense devono usare le loro incredibili capacità e la loro preparazione professionale per cercare di prevenire un attacco nucleare e scongiurare il rischio di attentati terroristici. Terri, Stiles e Lex ottengono delle informazioni riservate riguardanti il nuovo ministro dell'intelligence a Kabul, in Afghanistan. Dopo qualche tempo Terri e Stiles vengono minacciati di morte. Nel frattempo Gage entra in affari con un altro ministro degli interni dell'Afghanistan, uomo con un passato misterioso.

Quando un aereo della Cia ha un incidente in Cina gli operatori devono nascondere la prova prima che l'accaduto venga scoperto.

Quando Gave scopre che un potenziale disertore iraniano è stato tenuto prigioniero negli Stati Uniti negli ultimi sei anni, autorizza una missione che riporti lo sconosciuto nella sua città natale, affinché sveli dove sono nascoste delle armi.

Gli agenti riescono a scoprire che l'identità del suicida responsabile della morte di quattordici persone all'interno di un parco, appartiene ad un cittadino americano legato a dei pericolosi terroristi.

Un'operazione sfumata conduce a un'inchiesta del Senato su possibili misfatti all'interno della Cia. L'Agenzia aveva provato a trasformare uno spacciatore colombiano e un terrorista in informatori, ma l'operazione è degenerata quando un agente della DEA ha informato la polizia dell'operazione, provocando la morte di sette persone.

Dopo che un attentatore suicida uccide quattordici persone in un parco divertimenti, l'Agenzia scopre che il responsabile è un cittadino americano legato a una cellula terroristica attiva negli Stati Uniti.

Una commissione del Senato apre un'inchiesta su una missione della CIA finita male, nella quale sono morti un terrorista colombiano e tre medici americani. L'Agenzia deve ricostruire ciò che è accaduto e affrontarne le conseguenze politiche.

Mentre il presidente si prepara a firmare un trattato sul disarmo nucleare con il negoziatore russo Dimitri Allovich, la figlia di quest'ultimo muore in un incidente motociclistico mentre si trova con il fratello del presidente. L'accaduto rischia di compromettere l'accordo tra i due Paesi.

Gli agenti sono costretti a rinunciare ai programmi per il Giorno del Ringraziamento quando scoprono che Stiles è scomparso da quattro giorni a Kiev, dove era stato inviato per fermare un trafficante d'armi.

Gli agenti credono che Gage sia sotto indagine da parte dell'FBI, ma scoprono che il direttore è in realtà coinvolto in un'operazione segreta per smascherare una talpa che sta facendo trapelare informazioni riservate.

La squadra di risposta agli incidenti si reca in Irlanda per fermare un traffico illegale di armi. Durante l'operazione Haisley si ritrova intrappolato in una situazione mortale che coinvolge i trafficanti e un secondo gruppo armato.

Stiles e Terri si recano nella Striscia di Gaza alla ricerca di un cittadino statunitense di origine palestinese fuggito dagli Stati Uniti dopo una sparatoria mortale in un'agenzia di viaggi. L'Agenzia deve capire se si sia trattato di un gesto isolato o di un'azione terroristica pianificata.

La CIA cerca di impedire che un religioso indonesiano apertamente antiamericano, vicino ai terroristi, diventi il prossimo presidente del Paese. Il piano prevede di screditarlo pubblicamente, ma un ex presidente degli Stati Uniti si oppone alle interferenze dell'Agenzia e vuole che le elezioni si svolgano regolarmente.

Lex scopre indizi su un possibile attentato in Australia. Gage esita a intervenire perché teme che allertare i terroristi possa compromettere l'individuazione di un attacco ancora più grave pianificato negli Stati Uniti.

Stiles parte per l'Africa occidentale per aiutare alcuni ex informatori della CIA a mettersi in salvo. Durante la missione incontra una donna che aveva amato in passato e scopre di avere un figlio.

Gage si reca in Israele insieme a Reese e Haisley per contribuire alla mediazione di colloqui di pace tra israeliani e palestinesi. Durante la missione una bomba esplode sotto la loro automobile, ferendoli.

Dopo una serie di aggressioni e omicidi ai danni delle mogli di militari americani impegnati all'estero, l'Agenzia collabora con l'FBI per individuare il responsabile. Le prove conducono Stiles, Lex e Terri in Spagna, dove emerge una fuga di informazioni collegata ad ambienti governativi.

Stiles tenta di infiltrarsi in un'organizzazione criminale guidata da un trafficante di droga che, senza saperlo, sta acquistando eroina da terroristi e contribuendo così a finanziare le loro attività. L'Agenzia prova a convincerlo a collaborare per arrivare ai terroristi.

Dopo una serie di omicidi che colpiscono membri della famiglia reale saudita, gli Stati Uniti vengono accusati di essere coinvolti. L'Agenzia scopre indizi che conducono a contractor privati assoldati da un miliardario deciso a vendicare i familiari morti negli attentati dell'11 settembre.

Stiles riceve l'ordine di assassinare uno scienziato che Haisley ritiene responsabile della creazione di un super-virus. Dopo aver trascorso del tempo con l'uomo e la sua famiglia, però, Stiles comincia a dubitare della sua colpevolezza e dell'ordine ricevuto.

Una talpa della CIA ostacola gli sforzi dell'Agenzia per intercettare un sistema di guida missilistica diretto in Corea del Nord. Se il dispositivo arrivasse a destinazione potrebbe alterare gli equilibri militari e innescare un conflitto tra Corea del Nord e Corea del Sud.

Terri viene tenuta prigioniera dai nordcoreani mentre Stiles è determinato a salvarla, nonostante il rischio per entrambi. Nel frattempo Haisley e la squadra si avvicinano alla scoperta del tradimento di Joshua, che tenta disperatamente di evitare che la situazione provochi conseguenze ancora peggiori.