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Una bomba uccide Tempofosco e ferisce gravemente Sciuto. Anna Cantalupo prende il comando della Duomo e forma una nuova squadra per trovare i responsabili, mentre torna a Catania il misterioso Giovanni Reitani.

Cantalupo e Settembrini indagano sulla presunta morte di De Silva e scoprono che il corpo è stato preso dai servizi. Rachele Ragno cerca la stessa verità, mentre Reitani propone ai Marchese un affare legato all'uranio.

La Duomo tiene sotto controllo Reitani, che ricatta Giano per indebolire i Marchese e spingerli nell'affare dell'uranio. Torrisi viene rapito e la squadra cerca di capire come sia collegato alle nuove trame criminali.

Dopo aver sgominato la cosca dei Marchese e arrestato Tindaro, la Duomo ottiene un primo importante successo sotto la guida di Anna Cantalupo, ma le nuove alleanze criminali continuano a minacciare la squadra.

Giano decide di sottrarsi al ricatto di Reitani e di arrestarlo, ma l'arrivo improvviso dei Corda cambia tutto. Anna deve decidere se denunciare le azioni di Giano ai superiori oppure proteggerlo.

La Duomo scopre che Giovanni Reitani è in realtà Ulisse Mazzeo, mafioso creduto morto da quarant'anni. Intanto l'asta internazionale per l'uranio viene sconvolta dalla scoperta di una bomba e da uno scontro a fuoco.

Ulisse Mazzeo ha completato la propria vendetta contro i Corda ed è diventato il nuovo capo della mafia catanese. Affida a vecchi alleati il compito di ricostruire un grande clan, mentre la Duomo è lacerata da sospetti e segreti.

Mazzeo e De Silva preparano la vendita del carico di uranio. La Duomo cerca di arrivare in tempo, ma Giano è nuovamente sotto ricatto, Nigro pensa a Patrizia e Rosalia affronta la madre per scoprire un importante segreto sulla famiglia Abate.

Dopo aver ucciso Patrizia per impedirle di testimoniare, Mazzeo affronta la sfida di Rachele e Torrisi. La Duomo è scossa dal dolore di Nigro e dalle rivelazioni sull'identità di Rosalia.

Le famiglie siciliane organizzano un summit per coalizzarsi contro Mazzeo, che li spia ed è pronto a eliminarli. La Duomo corre contro il tempo per trovare il luogo dell'incontro e impedire una nuova strage.