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Rosso e Blu, rivali fin dall'infanzia, vengono chiamati dal Professor Oak per ricervere il Pokédex, un enciclopedia portatile sui Pokémon. La trama segue quella dei videogiochi di prima generazione dei Pokémon. Con il viaggio di Rosso contro il rivale Blu.

Rosso arriva a Lavandonia, dove i fantasmi hanno invaso la Torre di Lavandonia. Toccherà a Rosso trovare la causa, e ritrovare lo scomparso Mr. Fuji.

Rosso va contro il Team Rocket insidiatosi nella Silph SpA in modo tale da impaurirli ed evitare che mettino le mani sulla Master Ball. Rosso decide di andare a battersi con il misterioso capopalestra di Smeraldopoli.

Rosso arriva alla Lega Pokémon e deve affrontare i 4 Superquattro per diventare Campione. Blu è ferito da un misterioso Pokémon nella Grotta Ignota. Rosso va ad indagare.