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Suor Azzurra è appena arrivata in una nuova città, Roma, per una nuova missione: Suor Angela, infatti, le ha affidato il compito di diventare la nuova operatrice residente di una casa-famiglia, la Casa del Sorriso, dove farà la conoscenza del rigido direttore, Lorenzo Riva, dei suoi figli, Pietro e Giulia, e delle ragazze ospiti, Olly, una ragazzina molto precisa che vive lì da anni, e Cristina, la nuova ospite appena arrivata che non vede l'ora di scappare. Anche il rapporto con Lorenzo non è dei migliori: il direttore, infatti, sembra non avere bisogno del suo aiuto.

Per Suor Azzurra la convivenza con Lorenzo (e con le ragazze) si rivela tutt`altro che facile. Mentre fa di tutto per convincerli (e costringerli!) a mangiare tutti insieme seduti a un tavolo, la nostra suora riuscirà a coinvolgere Lorenzo, nonostante la sua ritrosia, nel caso di una giovane ragazza, Alisia, soggiogata dal fidanzato violento, Sandrino. Azzurra farà di tutto per farle capire che quello non è vero amore e le offrirà l`opportunità di una nuova vita... proprio alla Casa del Sorriso. Alisia saprà cogliere questa opportunità? E come la prenderà Lorenzo?

Azzurra scopre la passione di Cristina per il disegno e vuole iscriverla a un corso online. Pietro nasconde un segreto al padre, noto solo a Cristina. Alisia, ora Melody, conquista Corrado, avvocato coinvolto da Azzurra in un delicato caso familiare.

Azzurra sorprende una giovane rom a rubare e la porta in casa-famiglia, nonostante le difficoltà economiche. Le ragazze si avvicinano grazie alla "tenda" di Melody. Intanto, Olly fa da babysitter a GiuliaBum e Cristina inizia il corso di disegno.

Lorenzo aiuta il figlio di un vecchio amico, mentre Suor Costanza porta una notizia importante per Azzurra. Fabio chiede di incontrare Cristina, ma lei teme di affrontarlo per le bugie dette. Intanto, Melody e Corrado sono sempre più complici.

Mentre la casa affronta il caso di una bambina contesa tra due madri, un equivoco tra Azzurra e Lorenzo scatena conseguenze imprevedibili. Intanto, Cristina esce con Fabio e Olly attira l'attenzione di Edoardo, il giardiniere della casa-famiglia.

In casa-famiglia si affronta un caso di affidamento, mentre Azzurra scopre i sentimenti di Cristina per Pietro che sembrano essere irrefrenabili. Olly è indecisa su Edoardo e, nell' intanto, Corrado scopre la verità su Melody. Lorenzo apprende che Pietro non ha sostenuto l'esame per l'Accademia.

Melody affronta il suo passato e il ritorno di Sandrino. Azzurra cerca di aiutare Pietro e Lorenzo, distanti nonostante l'anniversario della morte di Serena. Cristina confessa i suoi sentimenti a Pietro, mentre Olly esce con Edoardo, ma qualcosa va storto.

Per Lorenzo arriva un brutto colpo. Ritrova l'agenda di Serena su cui sono segnati vari appuntamenti con un certo Dario. Azzurra tenta di dissuaderlo da qualsiasi brutto pensiero, ma per Lorenzo non è facile accettare che Serena gli abbia nascosto qualcosa. Per non pensarci troppo, si butta a capofitto sul caso che coinvolge una sua amica che sta per sposarsi, ma il cui fidanzato non sembra aver detto tutta la verità.

A Lorenzo giunge un invito per una serata di gala dove riceverà un premio per la sua attività di ricerca come psichiatra. Alessia, l'assistente sociale che collabora con la Casa del Sorriso, si offre di accompagnarlo. Lorenzo accetta, ma un dolore ai muscoli del collo lo blocca.

Azzurra e Lorenzo indagano su un presunto caso di violenza domestica. Cristina si allontana da Pietro, mentre Olly riflette su Edoardo. Melody ha problemi con Priscilla, fidanzata di Corrado, e dubita della sincerità della sua compagna.

Cristina si è cacciata in un grosso guaio e Azzurra le sta vicino, mentre il passato torna a bussare. Azzurra rivela a Lorenzo il segreto di Serena, sconvolgendo la casa-famiglia, dove presto arriverà un "nuovo" ospite.

A causa della situazione di Cristina, Alessia comunica a Lorenzo dei vari problemi a cui la casa famiglia rischia di andare incontro. Intanto un amico di Giulia, Francesco, non è felice della sua situazione a casa a causa dei litigi fra il padre Alex e la madre Fabiana, che sembra nascondere qualcosa al marito.

Un'anziana signora viene informata da due ragazzi che suo nipote Nicola si trova in pericolo e che deve assolutamente dare loro dei soldi per poterlo salvare.

Suor Costanza giunge alla Casa del Sorriso in ambulanza, millantando di essere caduta appena arrivata a Roma. In realtà Azzurra scopre che l'anziana suora è caduta nei pressi di un convento di suore nel quale stava andando a parlare con Isabella, una donna rifugiatasi in convento per fuggire dal compagno.

Rosa, la sorella di Azzurra, giunge alla Casa del Sorriso con la figlioletta in affidamento Caterina e il compagno Federico. La suora scopre ben presto che il compagno della sorella ha una relazione segreta, seguendolo e scoprendo di un'altra donna.

Alla casa del sorriso arriva Elia, un bambino di cui la madre Livia non vuole sapere e che era quindi affidato temporaneamente all'avvocato Giordano.

Francesco, un uomo dall'aspetto trasandato, giunge al convento, chiedendo informazioni sul figlio che aveva abbandonato anni prima. Ad occuparsi del caso è, inizialmente di nascosto, Olly, che sente tutto e si immedesima molto nella storia, in quanto anche lei era stata "abbandonata" dal padre.

Il medico che ha in cura Cristina informa, erroneamente, Azzurra sulle condizioni della ragazza, che sembrano a rischio. La suora coglie la palla al balzo e convince Cristina a stare a letto a riposo, assistita da Pietro.

Sono giorni frenetici alla Casa del Sorriso, in quanto il Tribunale deve decidere se confermare l'abilitazione della casa famiglia o disporne la chiusura definitiva. Viene trovata della droga nella tonaca di Suor Angela.