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Alex Panttiere e' un'apprezzata cardiochirurga del Saint Matthew Hospital di Los Angeles. E' stata recentemente nominata responsabile dell'Ufficio Innovazione e Ricerca e, forte del suo ruolo, decide di eseguire un trapianto di cuore prima che la Commissione Trapianti abbia dato il via libera. La sua decisione indispone Millicent Silvano, direttrice sanitaria dell'ospedale, con cui Alex ha condiviso l'internato, nutrendo per lei una ricambiata antipatia. Ma Alex deve fare i conti anche con Jesse, nuovo primario di chirurgia che Alex ha conosciuto dodici anni prima, quando lei era una specializzanda e lui gia' un affermato cardiochirurgo.

Shane chiede ad Alex di occuparsi di una paziente ricoverata al St. Mathew in seguito a forti dolori pelvici e sudorazioni notturne. Alex, in un primo momento, si rifiuta, ma quando scopre che in realta' si tratta di due gemelle siamesi, Beth e Emily, accetta di seguire il caso. Beth ha un gravissimo tumore maligno che va subito rimosso, ma la radio e la chemioterapia sarebbero mortali per Emily, che soffre di un grave scompenso cardiaco. L'unico modo per salvare la vita di entrambe e' tentare la loro separazione.

In ospedale arriva un ragazzo che, a seguito di un trauma cranico, parla al contrario. Alex lo convince a provare una nuova procedura con le cellule staminali, anche se, purtroppo, la terapia non funziona come dovrebbe. Intanto Pierce e Alex rivedono il loro rapporto.

Alex e Pierce si trovano in disaccordo sulla possibilità di somministrare una cura sperimentale ad alcuni pazienti affetti da tumori in fase avanzata.

Alex decide di ricorrere alla chirurgia robotica su un suo paziente affetto da prolasso valvolare mitralico.

Alex, Jesse e Millicent "rubano" un cuore per salvare una paziente destrocardiaca.

Ava, transessuale amica di Max, scopre di avere un cancro al seno.

Gerard, il padre di Alex, potrà affrontare un trapianto grazie all'aiuto della sua amante, Isabelle.

Colin, un bambino sieropositivo con una malformazione cardiaca congenita, arriva in ospedale in condizioni critiche.

Al St. Matthews scatta il piano di emergenza in seguito al ricovero di un paziente affetto da un virus molto pericoloso.