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Due anni e mezzo dopo averli lasciati felici e innamorati, ritroviamo Angelica e Orlando alle prese con le difficoltà della vita quotidiana. Con quattro adolescenti da gestire più il nuovo arrivato, il piccolo Andrea – e poi il lavoro, le bollette… – sembrano aver smarrito la complicità e i litigi sono all’ordine del giorno. L’unica coppia felice in casa è quella formata da Umberto e Laura, ma è davvero così? In realtà Umberto inizia ad accusare i due anni di convivenza, e si chiede se, già “fidanzato in casa” a diciassette anni, non si stia perdendo il meglio dell’adolescenza. Bea intanto ha trovato un nuovo ragazzo, Simone, soprannominato “Elfo domestico” perché fa tutto quello che lei gli chiede. Pietro e Nunzia, più innamorati che mai, vivono nello studio di architettura in attesa di trovare una casa più confortevole, mentre per Valeria e Rita, incinta di qualche mese, è finalmente arrivato il giorno del loro matrimonio. Solo Giovanna viene tenuta all’oscuro del matrimonio, per evitare possibili scenate. Durante l’ennesimo litigio, in macchina, Orlando perde il controllo e va a sbattere contro un albero. Un grande spavento, ma niente di grave. Al pronto soccorso, però, il medico nota qualcosa che non va in Angelica e le prescrive degli esami per capire di che si tratta.

Dopo i primi esami, Angelica si sottopone a una biopsia per confermare o smentire la presenza di un linfoma. È preoccupata, ma decide di non dire niente a nessuno finché non avrà i risultati. Il suo comportamento nei giorni successivi, tuttavia, insospettisce Orlando: è schiva, distratta… Possibile che Angelica abbia un amante? Quel sospetto gliel’ha instillato Guido, ancora “scottato” dall’abbandono della moglie. Alla ricerca di qualcosa che lo appassioni da cui ripartire, Guido ha deciso di aprire un locale tutto suo e quella sera ci sarà l’inaugurazione dell’Antiqua Roma. Pietro ha trovato una casa che gli sembra perfetta e vuole andare a trattare sul prezzo, mentre Nunzia, che ha deciso di iscriversi all’università, ad architettura, sostiene il suo primo esame. Umberto, all’open day del suo liceo, conosce una ragazza, Martina, con la quale nasce una strana complicità, tanto che decide di parlare a Laura e insieme scelgono di prendersi un momento di pausa per capire cosa vogliono davvero. Nel frattempo a Roma ricompare Luca, un ex fidanzato di Rita che Valeria trova molto simpatico. Non sa che qualche mese prima, quando Rita era a Madrid per l’inseminazione, i due si sono visti e in un momento di sconforto della ragazza lui si è offerto di aiutarla ad avere il bambino. Angelica rivela a Orlando che se è stata strana negli ultimi giorni non è stato per colpa di un amante: la biopsia le ha diagnosticato il linfoma di Hodgkin.

In casa non si parla d’altro che della festa di diciottesimo di Bea e Laura e Angelica e Orlando, per non guastare il buon umore, decidono di non dire nulla della malattia. Orlando cerca di mostrarsi forte per Angelica, di starle vicino, ma per lui è molto difficile: teme di ripetere l’errore che fece da giovane, quando Enrico, l’amico con cui doveva partire per il viaggio post-maturità, si ammalò. L’uomo fa di tutto per nascondere le proprie paure, ma alla fine capisce che la cosa migliore è parlarne con Angelica. A Laura e Umberto, che si sono appena lasciati, accade qualcosa di inaspettato: Umberto passa un piacevole pomeriggio con Martina, mentre Laura rimane affascinata da Emanuele (detto Rimbaud), il nuovo arrivato nella loro classe. Pur di cambiare casa presto, Pietro vuole cominciare a risparmiare anche sulle piccole cose, mentre Rita è sempre più turbata dalla presenza di Luca e vorrebbe che lui entrasse il meno possibile nella vita sua e di Valeria.

Mentre fervono i preparativi per la festa delle ragazze, Angelica dice a sua madre che è malata e si dovrà sottoporre alla chemio. Giovanna affronta la cosa con forza e invita anche il marito Giuseppe a essere determinato e positivo. La sera della festa, Laura trova il protocollo dell’ospedale e Angelica è costretta a dire tutto anche alle gemelle, a Umberto e a Pigi, ma li invita a comportarsi normalmente e, soprattutto, a godersi la serata. La festa all’inizio non sembra decollare, con i ragazzi che non ballano e gli adulti relegati nel privè. Laura è seduta su un divanetto con Emanuele, con cui si confida riguardo alla malattia della mamma, mentre Umberto racconta al suo amico Roberto di come abbia scaricato Martina e di quanto lei l’abbia presa male. Bea appare l’unica che fa finta di divertirsi e sorridere. Alla fine gli adulti decidono di intervenire e si lanciano in pista, rianimando la serata. A fine serata tutti tornano a casa contenti e rigenerati dalla forza e dall’energia di Angelica: Pietro realizza che la vita è una sola e merita di essere vissuta a pieno e promette a Nunzia che farà di tutto per comprare la loro casa dei sogni, mentre Laura e Umberto decidono di dire ai rispettivi genitori di non essere più una coppia.

Ora che tutti sanno della sua malattia, Angelica è stata chiara: nei limiti del possibile, le giornate devono proseguire normalmente. Tutti cercano di essere forti. Francesca, una volta appresa la brutta notizia, fissa ad Angelica una visita con una sua cugina oncologa. Angelica, per far piacere all'amica, accetta di ascoltare un secondo parere.

Angelica continua la chemio e tutti, in casa, cercano di distrarsi: Umberto decide di provare uno sport estremo; Laura esce con Emanuele e, durante un picnic, i due si baciano; Bea, che ha abbandonato l’equitazione, si allena a pattinaggio sotto lo sguardo amorevole di Simone. Orlando, infine, riesce a mettere in pratica la sorpresa che ha organizzato per Angelica e così facendo fa ritrovare il sorriso alla sua compagna.

Orlando, deciso a chiedere ad Angelica di sposarlo, con l’aiuto di Nunzia va a scegliere l’anello per mettere in pratica la sua sorpresa: vuole portare la sua compagna per due giorni sulla costiera amalfitana, e lì fare la sua proposta. Ma non mancheranno gli imprevisti…

Angelica e Orlando partono per il weekend sulla costiera amalfitana, ma le cose non vanno come aveva sperato: Orlando chiede ad Angelica di sposarlo, ma lei rifiuta, temendo che la proposta derivi dalla sua malattia. Ma non tutto il male viene per nuocere, Angelica, dopo mille peripezie, capirà che il suo Orlando è mosso soltanto dall’amore…

Angelica perde una ciocca di capelli e così, supportata da Valeria e Giovanna, decide di radersi a zero e indossare una parrucca. Orlando, intanto, scopre che Angelica ha invitato alle nozze anche il medico che la tiene in cura, Ravalli, questo gli provoca un leggero moto di gelosia…

Orlando è geloso di Ravalli, il medico di Angelica: lei si mostra sempre molto ansiosa di incontrarlo. Quando sembra ormai sicuro, Orlando accusa Angelica di flirtare con il medico, ma quando glielo fa notare, lei gli dà uno schiaffo… Orlando decide di chiederle scusa, ma nel sonno Angelica chiama di nuovo Ravalli…

Pietro e Nunzia hanno deciso di sposarsi e vorrebbero farlo insieme a Orlando e Angelica, che però sono presi da altri pensieri: dopo l’ennesima lite in cui lei gli rinfaccia di essere eccessivamente geloso di Ravalli, Orlando decide di andare via qualche giorno per seguire i lavori di una villa, fuori Roma…

Angelica raggiunge Orlando in campagna, dove lui sta supervisionando i lavori alla villa, per chiedergli perdono e proporgli di passare la giornata insieme, da soli. Ormai è deciso: si sposeranno insieme a Nunzia e Pietro che, al settimo cielo per la notizia, si danno da fare con i preparativi.

Manca pochissimo al matrimonio e nell’aria c’è grande trepidazione. Ma è il giorno prima della cerimonia e tutti i preparativi si concentrano sull’addio al nubilato organizzato da Nunzia a casa di Angelica: le donne sono tutte invitate e non sanno cosa aspettarsi…

Finalmente arriva il giorno del matrimonio. La cerimonia è un successo, con un solo imprevisto: dato che Valeria è in ritardo, Angelica è costretta a nominare sua testimone Francesca…

La mattina successiva al matrimonio, Orlando e Angelica sono in ospedale, dove Angelica dovrà restare una settimana in modo da riposarsi ed essere in forze per quando riprenderà la chemio. In ospedale Angelica conosce Caterina, una ragazza che sta combattendo conto il cancro al seno. Le due fanno presto amicizia, confortandosi l’una con l’altra.

In ospedale, Angelica riceve la visita della sua famiglia: la abbracciano forte, tutti insieme, tanto che la dottoressa è costretta a farli uscire e annullare le visite fino a nuovo ordine. Orlando, intanto, è convocato a scuola perché Pigi è stato irrispettoso in classe…

Finalmente Angelica è tornata a casa. È serena, ma una frase di Orlando la turba: “Noi ce la caviamo benissimo anche senza dite”, e per tutta la giornata continua a immaginare la vita della sua famiglia senza di lei. Sentendosi inutile chiama Bea e, nonostante tutti si raccomandino che stia a riposo, va con lei a fare shopping…

Ancora dispiaciuto per aver fatto sentire Angelica inutile, Orlando simula un’influenza e finge di dover restare qualche giorno in “quarantena” da Pietro, lasciando Angelica a occuparsi di tutto. Ma da Pietro la situazione appare già abbastanza caotica, dopo che i parenti di Nunzia si sono presentati chiedendo ospitalità per qualche tempo, creando ai neosposini non pochi problemi….

Angelica è in attesa dei risultati che le permetteranno di capire se sarà in grado di affrontare l’ultimo ciclo di chemioterapie. Pietro scopre che Nunzia non può avere figli e che Orlando ha messo un’ipoteca sullo studio. Valeria e Rita ritrovano, finalmente, la loro serenità. Laura, intanto, capisce di non provare più nulla per Emanuele e di volere di nuovo Umberto. Angelica, nel frattempo scopre che la madre ha una tresca con Antongiulio.

Orlando si rende conto di essersi perso alcuni avvenimenti familiari e di essersi totalmente isolato. I risultati degli esami di Angelica risultano essere positivi, e la donna, così, può continuare la sua cura. Laura decide di passare la notte con Umberto, scoprendo però un segreto sul ragazzo. Bea viene a sapere che Simone sta frequentando un’altra ragazza. Giovanna, intanto, decide di tornare a casa da suo marito.

Valeria e Rita torneranno a casa con la piccola Camilla accolte da amici e parenti. Francesca è assente, è ancora scioccata dopo aver trovato Luca con un’altra ragazza. Angelica e Orlando sono in ospedale: la donna, prima di iniziare l’ultimo ciclo di chemioterapia, deve fare tutti i controlli del caso. Orlando, per farla distrarre, le racconta la storia d’amore ambientata negli anni ’20 in Argentina, tra la bella Paloma e il forestiero Encantado. Laura, scoperto il doppiogioco di Umberto, decide di vendicarsi. Con uno scambio di sim manda Gaia e Umberto negli spogliatoi della scuola. Il bidello li sorprende mezzi nudi e li manda in direzione. Nunzia rifiuta la proposta di Pietro di adottare un bambino.

Angelica ha paura di non essere guarita e chiama la sorella per farsi consolare. Umberto, Pigi, Bea e Laura organizzano una festa a sorpresa per Angelica. Ci sono tutti tranne Nunzia e Pietro. Nunzia, dopo il dramma , ha cambiato idea e ha deciso di adottare un bambino con Pietro. Angelica affronta l’ultimo ciclo di cure.

C’è nervosismo nell’aria. Tutti devono fare i conti con esami imminenti: chi – come Laura e Bea – deve affrontare gli esami di maturità, chi – come Pietro e Nunzia – deve affrontare i colloqui per l’adozione (che Nunzia chiama appunto “esame”) e chi – come Angelica e Orlando – deve attendere i risultati dell’ultima chemioterapia. La trepidazione, quindi, in casa di Orlando e Angelica è palpabile e Angelica è nervosa e preoccupata, così Orlando escogita un modo per farla rilassare e tenerla occupata: ogni giorno dovranno affrontare un fioretto e la sua riuscita determinerà l’esito degli esami. Il primo è il fioretto del silenzio, messo in pratica durante il battesimo della piccola Camilla, durante il quale Valeria fa la conoscenza della sorella di Luca, Gabriella, che con la sua eleganza e bellezza la ammalia. Ma i fioretti saranno tanti: dalla gara di tiramisù nella pasticceria di Giuseppe e Giovanna – dove si presenterà anche Antongiulio per l’ultimo addio – alla preparazione di un viaggio in America per tutta la famiglia che farà emergere ancora di più l’odio tra Umberto e Laura. Ma la sorpresa più grande arriva per Pietro. Alla sua porta si presenta il signor Rodolfo, che gli svela essere il padre di una ragazza – da poco morta in un incidente – con cui Pietro aveva passato una notte dieci anni prima: Rodolfo rivela di essere il nonno di Willhelm, il figlio di Pietro.

I fioretti proseguono, dalla preparazione delle cartellate pugliesi che innervosiranno ancora di più l’irrequieta Laura, alla serenata di Orlando e Angelica sulle note di Notte prima degli esami, dalle foto vestiti da gladiatori vicino al Colosseo all’uscita col Mago Mario. E se Orlando e Angelica si tengono impegnati in queste attività, il resto della famiglia deve fare i conti con problemi di cuore (e non): Bea, avendo capito di essere innamorata di Simone, si rende conto di averlo trattato male e averlo perso per sempre; Valeria, sempre fedele, deve tenere a bada i suoi desideri verso Gabriella, la sorella di Luca, che sembra farle battere il cuore più del dovuto… E infine Pietro – che sembra essere l’unico ad avere una perfetta vita sentimentale – deve affrontare una grande sfida: conoscere il figlio di nove anni che ha appena scoperto di avere. E dopo tante sfide e ostacoli, per tutti c’è un lieto fine: Laura e Umberto ritrovano la passione (e forse l’amore); Bea e Simone si rendono finalmente conto di essere fatti l’uno per l’altro; Pietro, dopo un iniziale rifiuto del bambino, si sente accettato dal piccolo Willhelm, a cui promette di andare a trovarlo a Berlino; Sabaudia si è decisa finalmente a mettere da parte le sue paure, confessando a Guido i suoi sentimenti; Luca e Francesca hanno trovato il loro equilibro (e la loro nuova casa); Giovanna e Giuseppe hanno ritrovato la serenità che da tanto mancava e Valeria e Rita si godono la loro famiglia insieme (ma Valeria quanto riuscirà a resistere a Gabriella?). E infine Orlando e Angelica possono deporre le armi contro il signor Hodgkin: il nemico è stato sconfitto. Angelica finalmente sta bene e i nostri eroi possono finalmente godersi la tanto agognata felicità per cui tanto hanno lottato.