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Lombardia, 1628. Renzo e Lucia stanno per sposarsi, ma Don Rodrigo ordina ai suoi bravi di impedire le nozze. Don Abbondio, intimorito dalle minacce, si rifiuta di celebrare il matrimonio.

Il matrimonio di Renzo e Lucia salta per la codardia di Don Abbondio. Renzo si rivolge all'avvocato Azzeccagarbugli, che lo caccia appena sente nominare Don Rodrigo. Anche Fra Cristoforo tenta senza successo di aiutare i due giovani, che sono costretti a lasciare il paese.

Lucia trova rifugio nel convento della monaca di Monza, Gertrude. La religiosa, segnata da una vita tormentata, prova compassione per la giovane ma allo stesso tempo sviluppa nei suoi confronti sentimenti contraddittori che finiranno per metterla in pericolo.

Renzo rimane coinvolto nei tumulti di Milano provocati dal rincaro del pane e finisce per attirare l'attenzione delle autorità. Dopo essere sfuggito agli sbirri, in un'osteria di Gorgonzola scopre che su di lui pende ormai un mandato di cattura.

Don Rodrigo affida all'Innominato il rapimento di Lucia dal convento della monaca di Monza. L'incontro con il cardinale Federigo Borromeo provoca però nell'Innominato una profonda crisi spirituale e lo spinge a cambiare vita e a liberare Lucia, che nel frattempo ha fatto voto di rinunciare a Renzo.

Dopo la conversione, l'Innominato libera Lucia, che viene ospitata da Don Ferrante e Donna Prassede. Intanto i lanzichenecchi diffondono devastazione e la peste si abbatte sulla popolazione. Anche Renzo si ammala, ma guarisce e torna al paese deciso a ritrovare Lucia.

Renzo cerca Lucia a Milano e scopre che è stata portata al lazzaretto perché colpita dalla peste. Fra Cristoforo lo invita a non cedere alla disperazione e alla rabbia. Davanti a Don Rodrigo morente, Renzo riesce infine a perdonare il suo persecutore e riprende la ricerca della promessa sposa.

Fra Cristoforo scioglie Lucia dal voto che aveva fatto durante la prigionia. Don Abbondio accetta finalmente di celebrare le nozze e Renzo e Lucia possono sposarsi. I due si trasferiscono nel bergamasco e iniziano una nuova vita insieme, dove nasce la loro prima figlia, Maria.