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ホームズとワトソンはロンドンで、酸を浴びせられた人気モデルの事件を捜査する。一方、グレッグソンはホームズとの関係を修復したいと悩むが･･･。

グレッグソンが何者かに撃たれて重傷を負った。秘密裏にNYへ戻ったホームズはアメリカを国外追放された身のため、ワトソンを通じて捜査する。

ホームズは自身とワトソンの身を守るため、FBI上層部を脅す過激な手段に出る。 一方、ワトソンとベルが調べる殺人事件には、国際問題が絡んでいた。

交差点で爆発事故が発生。テロと思われたがホームズはギャング絡みの線を疑う。一方、ワトソンはグレッグソンの話から、彼が撃たれた事件には裏があると読む。

ネットメディア王のオーディン･ライヘンバッハから、脅迫状の調査を依頼されたホームズたち。この件と並行して、豚1匹と人間2人が殺された事件を捜査する。

オーディンは犯罪予知システムを開発し危険人物を消していた。参加を誘われたホームズとワトソンは断る一方で、ベルから友人が狙撃事件を起こしそうだと相談される。

売人相手に強盗をしていた男が死亡。ホームズは捜査でロシアの関与を疑う。一方、職場復帰したグレッグソンは、代理だった警部が原因で刑事が突然退職を決めた事を知る。

かつてホームズたちが逮捕した若き詐欺師キャシーが2人の前に再び現れ、殺人事件の捜査を依頼してきた。彼女の真意を図るべく依頼に応じるが･･･。

ある殺人事件から、未解決の連続殺人犯「ゴースト」発見の糸口を見つけたホームズたち。一方ワトソンは、オーディンの調査に関してホームズがついた嘘を見破る。

ホームズとワトソンは、オーディンから新たなテストを出される。2人が穏当な方法で犯罪を未然に防ぐことができれば、彼も態度を改めるかもしれないと躍起になるが･･･。

オーディンを止めるべく、ホームズは父モーランドの力を借りる。父のネットワークを駆使しながら、ワトソンとの最強コンビで遂に彼を追いつめたかに見えたが･･･。

モーランドは殺され、オーディンはさらに暴走。八方塞がりの中ホームズは、「最終手段」としてオーディンを橋の上に呼び出し、直接対決に挑む･･･！

撃たれたホームズが川に落ち行方不明となって3年が経った。オーディンの刑が確定する中、残されたワトソンの元にホームズの宿敵モリアーティからメッセージが届く。