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堀部パンの社長である伍平がクマに襲われて死に、甥に当たる大吉（千葉哲也）が社長に、その弟である音弥（藤原竜也）が副社長に昇格することになった。大吉は社長に就任すると同時に工場の裏山を売却してレジャーランドにする計画を始動、リゾート開発に否定的だった音弥と対立する。そんな中、音弥は郷土資料館で館長の天馬恭介（石坂浩二）を手伝っているうちに1冊のノートを発見する。それは、彼自身が小学生時代に推理小説に熱中していた頃に書いた「人の殺し方」がびっしり綴られている自由研究のノートだった。音弥は、その中から選び出したいくつかのトリックを使って大吉を殺害する。捜査に訪れた古畑は早々に音弥の犯行と看破するが、その音弥は猟銃の暴発事故により命を落とす。

警察を退職してから「バリトンホテル」の警備員として働いている向島を激励しにホテルを訪れた古畑と今泉、西園寺の前に、帰国中のメジャーリーガー・イチローが現れる[5]。実は向島はイチローの異母兄だったのだ。その夜、前々から向島を脅迫していたフリーライターの郡山繁（今井朋彦）がホテルを訪れる。郡山の所業に堪忍袋の緒が切れたイチローは、郡山を刺殺して自分も死のうと考えていた向島から自殺用の毒物であるストリキニーネを取り上げ、それを使って郡山自身に選ばせ服毒死させた。捜査担当となり再び「バリトンホテル」を訪れた古畑は助手席にわざわざ残しておいたかのような火が付かないマッチの箱からイチローを事情聴取。会ったことも現場に居たこともあっさり認めるイチローに、嘘を嫌う清廉で強い意志を見た古畑は、大リーガーからの”完全試合の挑戦”を受けたとして、真っ向から状況証拠固めに徹し応戦してゆく。

大野もみじ・かえで（松嶋菜々子・1人2役）は一卵性双生児の脚本家。2人で協力し、「加賀美京子」というペンネームで何本ものヒット作を飛ばし続けていた。人気推理ドラマ「ブルガリ三四郎」もその1本。先ごろ最終回を迎えたこの番組の打ち上げパーティーには、ドラマの監修をしていた古畑も招待され、大盛況のうちに終わった。華やかなテレビ業界での成功のためには、不得手な部分を補い合う姉妹の長年の共同活動があっての成果だったが、方向性の違いから二人の仲は軋みだし、ついに自殺を装った殺人事件として、コンビ解消の形を迎える。古畑はドラマの監修をした縁で捜査を担当することになるが、その先には予想外の結末が待っていた。