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Philippe Guérande, journaliste chargé d'enquêter sur les crimes de la bande des Vampires qui sévit dans Paris, constate que son dossier a été volé par l'huissier du journal, Mazamette. Mais, attendri par les enfants de ce dernier, il lui pardonne. Il se rend alors en Sologne où l'on a découvert le corps sans tête de l'inspecteur Durtal de la Sûreté. Se rendant sur les lieux, Guérande s'intéresse à un certain docteur Nox, ami d'enfance de son père, qui n'est peut-être pas celui qu'il semble être.

Guérande est invité à un spectacle, par la danseuse Marfa Koutiloff qui veut lui faire des révélation. Lors de sa danse du Vampire elle meurt empoisonnée par la bague que vient de lui offrir un admirateur. Guérande est enlevé par les Vampires, mais Mazamette le délivre.

Guérande tente de déchiffrer un cryptogramme inscrit dans un petit carnet trouvé sur le cadavre d'un membre des Vampires. Pendant ce temps, dans un cabaret où s'abrite la bande, se produit la chanteuse Irma Vep.

Les Vampires se découvrent un concurrent redoutable en la personne de Moreno, habile cambrioleur, qui essaie de voler leur butin, mais Guérande s'ingénie à arrêter Moreno.

Arrêté grâce au reporter Philippe Guérande, le bandit Moreno simule son suicide dans le bureau du juge et s'échappe. Pendant ce temps, les Vampires tentent d'enlever une nouvelle fois le journaliste Philippe Guérande. Ils échouent, mais la bande de Moreno le kidnappe. Ce dernier attend de Guérande qu'il lui révèle assez d'informations pour qu'il puisse se venger des Vampires. Le journaliste accepte. C'est ainsi qu'alors que le Grand Vampire organise un bal mortel pour y voler des objets précieux, il est doublé par Moreno.

Le journaliste Guérande et son ami Mazamette soupçonnent la bande des Vampires de se trouver aux environs de la forêt de Fontainebleau. En route pour mener l'enquête, ils trouvent par hasard une cassette remplie de billets de banque ; puis ils s'installent à l'hôtel du Grand Veneur, où quelques vieilles connaissances gravitent bientôt autour du précieux butin. Moreno hypnotise Irma Vep pour qu'elle tue le Grand Vampire. Puis Moreno s'en prend au gang.

Irma Vep, sous l'emprise de Moreno, a tué le Grand Vampire. Mais un certain Satanas se révèle auprès du gang et prétend être le véritable maître des Vampires. Il obtient leur allégeance. Après avoir tué Moreno en bombardant le restaurant où il mangeait. Satanas tente alors de voler la fortune de millionnaire Geo Baldwin, mais est contrecarré par Guérande et Mazamette.

Moreno est condamné à mort et exécuté. Irma Vep est enfermée à la prison de Saint-Lazare en attendant son transfert pour une colonie pénitentiaire d'Algérie. Satanas tente de la délivrer. Il fait sauter le bateau qui l'emmène. Tous les passagers semblent avoir péri.Mazamette découvre alors le repaire des Vampires, dans le XVIIIe arrondissement de Paris. En compagnie de son fils Eustache, il sauve Guérande de Satanas qui voulait le tuer. Les Vampires sont arrêtés in extremis et Satanas se suicide en prison.

Les Vampires ont un nouveau chef, Vénénos. La bande s'infiltre dans la réception donnée pour les fiançailles de Guérande, leur ennemi juré pour empoisonner le repas de fiançailles, mais tout le monde en réchappe de justesse, sauf le concierge. Guérande et Mazamette découvrent qu'Irma Vep est bien vivante, mais elle leur échappe encore, sauvée par Vénénos...

Guérande se marie enfin sa petite amie Jeanne. Le couple a pris à son service Augustine, la veuve du concierge tué à leurs fiançailles, dont s'éprend Mazamette. Pendant ce temps, les Vampires s'apprêtent à célébrer les noces d'Irma Vep et Vénénos et intriguent contre le couple Guérande mais ils sont repoussés par Mazamette. Le gang est tué ou capturé.