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Milán, 1506. Leonardo da Vinci es arrestado por envenenar a Caterina de Cremona. Después de declarar su inocencia ante el oficial Giraldi, Leonardo recuerda sus días en el estudio de Verrocchio, donde conoce a Caterina por primera vez. Allí lucha por lograr el éxito.

A medida que se reconocen los logros de Leonardo y su reputación crece, una decisión arriesgada podría destruir todo aquello por lo que ha trabajado. Después de encontrar un aliado inesperado, Leonardo recibe apoyo a través de nuevas comisiones (el Retrato de Ginebra de Benci y la Adoración de los Magos), pero paga el precio de sus acciones. Decidido a encontrar la verdad en sus obras, Leonardo busca inspiración en su pasado, pero los resultados son recibidos con poco entusiasmo. Cuando una situación imprevista pone aún más en crisis su autoestima, Leonardo mira hacia el ducado de Milán y sale de Florencia.

Leonardo se traslada a Milán, decidido a obtener el patrocinio del Duque Regente, Ludovico Sforza. Cuando la realidad sea menos atractiva de lo esperado y se le pida a Leonardo que se dedique a un gran espectáculo teatral en lugar de a una pintura, será un nuevo encuentro para ayudarle a liberar la imaginación, permitiéndole ver en el escenario una oportunidad.

Cuando Ludovico le pide a Leonardo que cree una escultura en honor de su padre (una estatua ecuestre), estimula aún más su ambición y el artista se compromete a superar las expectativas puestas sobre él. Mientras trabaja en la obra pone su confianza en una persona en la que nadie la pondría: Salaì, un joven ladrón lleno de recursos.

Tras la muerte de la esposa de Ludovico Sforza, Leonardo recibe una nueva comisión para un fresco de la Última Cena en Santa María de las Gracias, pero tiene dificultades para manejar su tormento interior. Después de haber puesto a prueba su creatividad y haber experimentado una nueva técnica, Leonardo debe afrontar las consecuencias de sus acciones.

De regreso a Florencia después de los años milaneses, a Leonardo se le ofrecen nuevas oportunidades pero no tiene la motivación adecuada para acogerlas, hasta que se le pide pintar el retrato de Lisa Gherardini que se convertirá en la Gioconda. Después del fracaso de su intento de arreglar las relaciones con Catalina, Leonardo acepta la oferta de ir a Imola.

Encontrada Catalina, Leonardo lleva adelante su trabajo, pero está frustrado por el éxito creciente de un artista más joven, Michelangelo Buonarroti. Dejando a un lado sus sentimientos, Leonardo se deja convencer de aceptar una nueva comisión, el gigantesco fresco de la Batalla de Anghiari, pero se encuentra en competencia con el nuevo rival.

Ya consciente de los hechos, pero sin pruebas, una revelación inesperada hace que Esteban pida ayuda a una fuente improbable. Con la horca cada vez más cerca, la vida de Leonardo pende de un hilo.