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A Milano, nel 1506, Leonardo da Vinci viene arrestato con l'accusa di avere avvelenato Caterina da Cremona. Dopo aver dichiarato la sua innocenza a Stefano Giraldi, un giovane ufficiale del Podestà, Leonardo ricorda i suoi giorni da apprendista nella bottega di Andrea del Verrocchio, dove incontra per la prima volta la modella Caterina. Leonardo si scontra con la difficoltà di permeare la sua arte di verità e incontra grandi ostacoli nella sua carriera artistica, finché Verrocchio non gli chiede di assisterlo nella messa in opera dell’importante commissione Il Battesimo di Cristo. Stefano intanto, conquistato e confuso dalla personalità di Leonardo, giura di ottenere giustizia per il crimine di cui è imputato.

Mentre i successi di Leonardo vengono riconosciuti e la sua reputazione cresce, una decisione rischiosa potrebbe distrugge-re tutto quello per cui ha lavorato. Dopo aver trovato un alleato inatteso, Leonardo riceve sostegno attraverso nuove commissioni (il Ritratto di Ginevra de’ Benci e l’Adorazione dei Magi), ma paga il prezzo delle sue azioni. Determinato a trovare la verità nelle sue opere, Leonardo cerca ispirazione nel suo passato, ma i risultati sono accolti con poco entusiasmo. Quando una situazione imprevista mette ancora più in crisi la sua autostima, Leonardo punta lo sguardo verso il ducato di Milano e lascia Firenze.

Leonardo si trasferisce a Milano, deciso a ottenere il patrocinio del Duca Reggente, Ludovico Sforza. Quando la realtà si dimostra meno allettante del previsto e a Leonardo viene richiesto di dedicarsi a un grande spettacolo teatrale invece che a un dipinto, sarà un nuovo incontro ad aiutarlo a liberare l'immaginazione, permettendogli di vedere nell'allestimento teatrale una opportunità.

Quando Ludovico chiede a Leonardo di creare una scultura in onore di suo padre (una statua equestre), ne stimola ancora di più l'ambizione e l'artista si impegna a superare le aspettative poste su di lui. Mentre lavora all'opera ripone la sua fiducia in una persona in cui nessuno la riporrebbe: Salaì, un giovane ladro pieno di risorse.

In seguito alla morte della moglie di Ludovico Sforza, Leonardo riceve una nuova commissione per un affresco dell'Ultima cena a Santa Maria delle Grazie, ma fatica a gestire il suo tormento interiore. Dopo aver messo alla prova la sua creatività e aver sperimentato una nuova tecnica, Leonardo deve affrontare le conseguenze delle sue azioni.

Tornato a Firenze dopo gli anni milanesi, a Leonardo vengono offerte nuove opportunità ma non ha la motivazione giusta per accoglierle, finché non gli viene richiesto di dipingere il ritratto di Lisa Gherardini che diventerà la Gioconda. Dopo il fallimento del suo tentativo di ricucire i rapporti con Caterina, Leonardo accetta l'offerta di andare ad Imola.

Ritrovata Caterina, Leonardo porta avanti il suo lavoro, ma è frustrato dal successo crescente di un artista più giovane, Michelangelo Buonarroti. Mettendo da parte i suoi sentimenti, Leonardo si lascia convincere ad accettare una nuova commissione, il gigantesco affresco della Battaglia di Anghiari, ma si trova in competizione con il nuovo rivale.

Ormai a conoscenza dei fatti, ma senza prove, una rivelazione inaspettata porta Stefano a chiedere aiuto a una fonte improbabile. Con il patibolo sempre più vicino la vita di Leonardo è appesa a un filo.