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El joven Carlos desembarca en el norte de la Península, donde lo esperan desde hace largo tiempo. Pero el hecho de haberse proclamado rey en Bruselas en vida de Juana, su madre, no ha hecho sino alimentar la inquina de aquellos que prefieren a su hermano Fernando en el trono. Contra ellos habrán de lidiar los cardenales Cisneros y Adriano de Utrecht, en un intento desesperado porque se cumpla el testamento de los Reyes Católicos. En este ambiente hostil, el porvenir del recién llegado no es el más halagüeño. Así lo entienden en Francia, donde su futuro rival lo menosprecia: el rey Francisco ejerce el gobierno con la autoridad de la que Carlos aún carece, tanto en los despachos como en las alcobas. En Cuba, Hernán Cortés sueña con encabezar una expedición a las costas del actual Méjico, todavía inexplorado. Para ello, habrá de sortear los impedimentos que le pone su principal competidor, el gobernador Velázquez.

Con la autoridad del joven rey aún por cristalizar, el séquito de consejeros que le acompaña parece que solo pretende saquear sus riquezas y repartirse los cargos para, posteriormente, regresar a Flandes. Por ello, el monarca trata de encontrar el apoyo de Fernando, el hermano al que nunca conoció. Además, Germana de Foix, viuda de Fernando el Católico, intenta fortalecer los lazos afectivos que la unen a Carlos para asegurarse su supervivencia en la nueva corte. Por otra parte, el rey Francisco de Francia se ve envuelto en una disputa entre su madre y el duque de Borbón por culpa de una herencia. El rey aprovechará el entuerto para desprestigiar al noble más poderoso del reino, de quien desconfía. Mientras tanto, en Cuba, Cortés ve como disminyen las posibilidades de encabezar la expedición con la que sueña por culpa del gobernador Velázquez.

La relación entre Carlos y Germana va a dar un fruto inesperado. Margarita de Habsburgo, su tía, toma cartas en el asunto. Wolsey, el canciller de Enrique VIII, para convertirlo en emperador, a cambio de su apoyo para ocupar en su día el trono de San Pedro en Roma.

Mientras Cortés llega a tierra firme, en la actual costa mexicana, toda la Europa cristiana está pendiente del Sacro Imperio Romano. La elección para suceder al fallecido emperador Maximiliano se complica aún más de lo previsto: no solo Carlos se postula para el cargo, sino que el propio rey de Francia se alza como su principal competidor. Incluso Enrique VIII de Inglaterra manifiesta su voluntad de optar a tan alta dignidad. La elección se convierte así en una subasta en la que las sumas invertidas en sobornos y presiones decidirán el resultado. Margarita, la tía de Carlos, mueve todos los hilos a su alcance para lograr el objetivo fundamental: que la corona imperial siga en manos de los Habsburgo. A cientos de leguas de este escenario, Hernán Cortés entra en contacto con una civilización mucho más avanzada de la que conoció en Cuba. El conquistador encontrará en una mujer, Malinche, la inspiración para hacerse con las riquezas de otro imperio, el que rige Moctezuma, a quien numerosos pobladores locales ven como un tirano.

Carlos de Habsburgo y sus consejeros centran todos sus esfuerzos en coronarse como emperador del Sacro Imperio. Sin embargo, en el reino de Castilla ha empezado una revolución contra él que amenaza con extenderse a todos los dominios españoles. Los participantes de esta sublevación, los comuneros, quieren devolver el poder a Juana, la madre del rey, a quien consideran como reina legítima de Castilla. A pesar de esta situación, y ante la amenaza de una coalición de Francia e Inglaterra, Carlos decide partir. Por lo que deberá hacer gala de su instinto para atajar la confluencia entre Francisco I y Enrique VIII. Mientras tanto, Hernán Cortés se esfuerza en atraer a Moctezuma. Pero su intento resulta fallido por dos motivos: el ansia de oro de los españoles y la oposición de los vasallos del mexicano.

Hernán Cortés ha logrado someter a los mexicanos. Cortés repite con él el intento de colaboración que no pudo alcanzar con Moctezuma, es un irreductible. En el Imperio, Carlos ha de hacer frente a su primer reto en la ciudad de Worms tendrá que dilucidar el problema luterano.

El cardenal Adriano, preceptor de Carlos, es elegido papa. Adriano demuestra su independencia de su ética. Isabel de Portugal, se verá relegada cuando su hermano, pretenda casarse con Leonor.

A pesar del triunfo que representa haber derrotado a Francisco en Pavía, tener preso al rey de Francia representa un conflicto para Carlos. Luisa de Saboya y el propio Francisco hacen lo imposible para que el soberano español quede como un desalmado a ojos de toda Europa.

Un nuevo e inesperado obstáculo se interpone en los planes de boda de Carlos e Isabel: la muerte de la hermana del emperador obliga al luto e impide la ceremonia. Carlos decide no hacer público el fallecimiento para permitir el enlace. Poco después, marchan a Granada para disfrutar de una larga y apasionada luna de miel. Cuando el emperador conoce que ha sido burlado por Francisco, como sus consejeros habían advertido, la vergüenza da lugar a la primera crisis de la imperial pareja. A propuesta de Francisco, Inglaterra y Roma se alían para poner coto al inmenso poder imperial. La guerra es un hecho y la luna de miel ha de terminar. Por fortuna, ya ha dado frutos: Isabel espera un hijo, el futuro Felipe II. Pero el parto pondrá su vida en grave peligro. En Nueva España, un nuevo gobernador enviado por la Corona aprovecha la ausencia de Cortés para hacerse con la colonia. A su regreso, el conquistador habrá de eludir los cargos contra él y recuperar el poder perdido.

El saqueo de Roma por las tropas imperiales provoca un enorme desprestigio a Carlos. A pesar de ello, el emperador decide mantener al Papa aislado y sitiado para debilitar y provocar la división de la liga que Francia, Roma e Inglaterra han urdido contra él. La rivalidad entre Carlos y Francisco llega a tal punto que se plantean dirimirla en un duelo personal. En Inglaterra, Enrique está dispuesto a disolver su matrimonio con la tía del emperador por el medio que sea. La caída en desgracia de Wolsey depende de que lo logre o no. Por ello, Catalina se ve obligada a comparecer en juicio para que un enviado de Roma dilucide si su matrimonio es válido. Pero éste tiene orden de no hacer nada hasta que se conozca si Carlos ha vencido a Francisco o viceversa. Hernán Cortés se presenta en la corte para afrontar las acusaciones que pesan sobre él. Lo hace respaldado por un cargamento de oro y riquezas. Pero Carlos se niega a recibirlo. Cortés manipula a Borja para llegar hasta la emperatriz y que ésta medie ante el emperador, causando un conflicto en la pareja.

El Papa corona por fin a Carlos. Con ello, Gattinara ve cumplido su sueño. Pero la trascendencia del hecho conlleva más obligaciones para el emperador: Su Santidad lo insta a resolver de una vez por todas el problema protestante. Fernando previene a su hermano sobre las consecuencias de ir de la mano de Roma contra los alemanes: la animadversión contra Carlos puede ser funesta para los intereses de la familia, cuya unidad parecerá a punto de quebrarse. Por su parte, Isabel se ve en la disyuntiva de socorrer a su esposo o favorecer los intereses de España, cuya regencia ostenta. En Nueva España, los esfuerzos de De Las Casas por mejorar las condiciones de vida de los indios se topan con la férrea oposición de los encomenderos. La violencia de estos y la intransigencia del dominico avivarán el conflicto.

Carlos, victorioso en Túnez, denuncia airadamente en Roma los pactos entre Francia y el turco, sin que ello le reporte el apoyo del Papa contra Francisco. De vuelta a España, se encuentra con una emperatriz ofendida por su partida casi clandestina a la guerra y ha de lograr de nuevo su favor. Isabel, además, vive con angustia el riesgo que representaría para su vida quedar de nuevo embarazada.

Carlos, victorioso en Túnez, denuncia en Roma los pactos entre Francia y el turco, sin que ello le reporte el apoyo del Papa contra Francisco. De vuelta a España, se encuentra con una emperatriz ofendida por su partida casi clandestina a la guerra. Isabel, queda de nuevo embarazada.

Carlos regresa derrotado de la aventura que emprendió en Argel en memoria de su añorada esposa. Disconforme con los hábitos de vida que su hijo ha adquirido, decide ocuparse personalmente de la educación de su heredero. Felipe está enamorado de Isabel de Osorio, una dama de la corte.

La derrota de los protestantes en Mühlberg no termina con el problema. Pero las decisiones de Carlos no harán sino acrecentar el descontento de esta rama de los Habsburgo. Francisco I de Francia muere y con él desaparece el rival que ha marcado la vida de Carlos.

Carlos sorprende a los Habsburgo con una noticia que cambiará la vida de todos para siempre. El final del Emperador está cerca y quiere dejar claro cómo se repartirá y gestionará su legado cuando ya no esté.

Carlos V vive sus últimos días en Yuste, retirado del poder y preparándose para la otra vida. Triste y cansado el poco tiempo que aún le queda, le trae una gran y grata sorpresa.