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En el período de los Estados en Guerra en Japón, el señor feudal Daigo Kagemitsu pacta con 12 demonios ofreciéndoles a su hijo aún por nacer a cambio de la prosperidad de sus tierras. Años más tarde, el joven ladrón Dororo es atacado por un espectro, pero es rescatado por un misterioso chico cuyos miembros parecen ser casi completamente protésicos.

Dororo y Hyakkimaru visitan una aldea gobernada por una mujer llamada Bandai. Inexplicablemente, Hyakkimaru desenvaina su espada en presencia de su líder y los aldeanos lo encerarán tanto a él como a Dororo en un almacén. Aunque resultará que no son los únicos confinados allí...

Jukai es un médico que viaja ofreciendo prótesis de brazos y piernas a quienes las han perdido en la guerra. Un día, en la orilla del río, se topa con un bebé al que le falta la mayor parte del cuerpo. Decide criar al niño, a quien llama "Hyakkimaru". Jukai le facilita al niño prótesis, pero llega el momento en que Hyakkimaru emprende un viaje para recuperar las partes de su propio cuerpo.

Dororo y Hyakkimaru se enfrentan cara a cara con Tanosuke el Matador, que blande una espada maldita en la que habita un demonio. Hyakkimaru consigue por poco repeler a Tanosuke, pero la espada del demonio cae en las manos de Dororo y empieza a tomar el control de él.

Hyakkimaru está sufriendo tratando de adaptarse a los “sonidos" del mundo y queda malherido en una pelea con un demonio. Una niña llamada Mio, que cuida de niños huérfanos por la guerra, lo acoge y cuida. Sin embargo, al de darse cuenta de que hay un demonio cerca, Hyakkimaru sale a luchar contra él antes de estar curado del todo.

Hyakkimaru recuperó su voz en una pelea con un demonio, pero perdió su pierna en el proceso. Después de regresar al templo destartalado y curar sus heridas, decide desafiar al demonio de nuevo. Mientras, Mio y los niños esperan en el templo ruinas, pero...

Jorogumo, un demonio con apariencia de araña ha sido herido por Hyakkimaru. Para curarse, se trasfigura en mujer y se aprovecha de la bondad de un chico llamado Yajiro. Dororo y Hyakkimaru, a quienes se les ha escapado de entre los dedos Jorogumo, hacen una parada en una aldea donde corre el rumor de que hay un secuestrador.

En un pueblo se ofrece a las jóvenes como sacrificios rituales para apaciguar a un demonio ciempiés gigante que aparece envuelto en nubes negras. Hyakkimaru y Dororo se asocian con Saru, un niño cuya hermana mayor ha sido ofrecida como sacrificio, y juntos se enfrentan al demonio.

Dororo tiene fiebre alta. Mientras estaba mareado por sus efectos, el joven vislumbra algunos lirios de arañas rojas que despiertan recuerdos de días pasados ​​con sus padres, Hibukuro y Ojiya.

Un pueblo dentro del dominio de Daigo está siendo aterrorizado por un demonio que habita en un lago cercano. Tahomaru, acompañado por sus ayudantes, Hyogo y Mutsu, se ofrece como voluntario para exterminarlo.

Después de entrar en los dominios del señor Daigo, Dororo y Hyakkimaru escuchan historias de Banmon, la enorme muralla que es el último resto de un fuerte que una vez estuvo en la frontera. Hyakkimaru se enfrenta al zorro demonio que acecha la muralla.

Daigo, quien ofreció a su propio hijo a los demonios, se preocupa cada vez más por las desgracias que ocurren en su dominio. Mientras tanto, Hyakkimaru está tratando de recuperar las partes del cuerpo que le fueron arrebatadas. Como atraídos por el destino, padre e hijo se enfrentan entre sí.

Tras dejar el señorío de Daigo, Dororo encuentra una estatua de Fudo, uno de los dioses de la sabiduría. Pero la estatua es en realidad un demonio que está coleccionando caras de humanos intentando encontrar una para sí mismo.

Cuando Dororo y Hyakkimaru visitan las ruinas de un templo quemado, se encuentran con un hombre llamado Sabame que gobierna los alrededores. Sabame los invita a su residencia y les cuenta la historia sobre el templo quemado y el demonio que lo persigue. Sin embargo, Dororo y Hyakkimaru empiezan a sospechar algo.

Sabame ha estado alimentando a los demonios con aldeanos para proteger el pueblo que gobierna. Cuando Hyakkimaru se enfrenta una vez más a las polillas demoníacas, atrapan a Dororo en un almacén.

Dororo ha sido apresado por Itachi y está siendo llevado al cabo donde Hibukuro supuestamente escondió el dinero. Cuando Itachi y sus hombres buscan botes para llegar al cabo, se les acerca un muchacho de un solo brazo llamado Shiranui.

Jukai se reúne de nuevo con un Hyakkimaru cubierto de sangre en el campo de batalla, y descubre qué relación hay entre Hyakkimaru y los demonios. Hyakkimaru le pedirá a Jukai una pierna protésica nueva, pero...

El demonio tiburón lanza un rugido y ataca a Dororo, que está atado y no puede moverse. Mientras tanto, una tropa de soldados comandados por Tahomaru también se acerca a la capa.

Para reparar la espada rota de Hyakkimaru, él y Dororo viajan a una aldea donde vive un maestro espadachín llamado Munetsuna. Al llegar a la casa de Munetsuna, se encuentran con su hija Okowa.

Mientras viajan por un sendero de montaña en busca de un demonio, Dororo y Hyakkimaru se encuentran con un joven llamado Dice-spot Saburota. El hombre dice que él también está cazando al demonio, y se pusieron en marcha para exterminarlo juntos.

Daigo Kagemitsu continúa preparándose para la guerra con la tierra vecina de Asakura. Al recibir la noticia de que Hyakkimaru se está acercando a su dominio, Kagemitsu envía a Tahomaru para que se deshaga de él.

Dentro del castillo de Daigo, Lady Nui aparece ante la celda en la que Dororo ha sido encarcelado. Mientras tanto, Hyakkimaru también se acerca al castillo mientras trata de recuperar su cuerpo y Dororo. Detrás de Hyakkimaru se encuentra Midoro, quien se ha transformado en un ghoul.

Hyakkimaru se encuentra cara a cara con Tahomaru, Mutsu y Hyogo, quienes han sido poseídos por el poder de los demonios. Dororo, Lady Nui y Biwamaru se apresuran a la escena, donde son testigos de una feroz batalla que determinará el futuro de la tierra de Daigo.

El castillo de Daigo está envuelto en llamas. Dentro, dos hermanos de sangre están a merced del destino. Dororo, Jukai y Lady Nui también se dirigen al castillo, cada uno con sus propios pensamientos que pesan en sus corazones. Para una vida que comenzó con un grito silenciado, ¿Adónde conducirá el camino del destino?