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Nel Giappone del periodo degli stati belligeranti il Signore Daigo Kagemitsu stringe un patto con 12 demoni offrendo suo figlio non ancora nato in cambio della prosperità per le sue terre. Anni dopo il giovane ladro Dororo viene attaccato da un demone maligno ma un misterioso ragazzo le cui parti del corpo si riveleranno essere quasi tutte artificiali, lo salva.

Dororo e Hyakkimaru vistano un villaggio governato da una donna di nome Bandai. Hyakkimaru inspiegabilmente sfodera la spada in sua presenza e gli abitanti del villaggio imprigionano lui e Dororo in un magazzino. Una volta rinchiusi scoprono di non essere i soli ad essere imprigionati lì...

Il medico Jukai percorre il paese applicando protesi a chi ha perso gli arti in guerra. Un giorno, in riva al fiume, trova un neonato a cui mancano quasi tutte le parti del corpo. Decide di adottare il bambino, che chiama “Hyakkimaru” e a cui applica delle protesi. Ma arriva il momento in cui Hyakkimaru intraprende un viaggio che gli farà recuperare l’integrità fisica.

Dororo e Hyakkimaru si trovano ad affrontare Tanosuke il Macellaio, che brandisce una spada oggetto di maledizione e in cui dimora un demone. Hyakkimaru riesce a fatica a respingere Tanosuke, ma la spada maledetta cade nelle mani di Dororo ed inizia a prendere il controllo su di lui.

Faticando ad adattarsi al poco familiare mondo dei “suoni”, Hyakkimaru viene ferito in una lotta contro un demone maligno. Viene portato da una ragazza chiamata Mio, che si occupa di assistere gli orfani di guerra e che lo cura fino a farlo riprendere. Ma, venuto a conoscenza della presenza di un demone nelle vicinanze, Hyakkimaru si reca a combatterlo prima di essersi completamente rimesso.

Nella lotta con il demone Hyakkimaru ha recuperato la voce, ma ha perso una gamba. Dopo aver fatto ritorno al tempio cadente per curarsi le ferite, si appresta ad affrontare nuovamente il demone. Nel frattempo, Mio e i bambini attendono al tempio, ma…

Jorogumo, il demone dalle sembianze di ragno, ferito da Hyakkamaru, per curarsi si trasforma in una donna e approfitta dell’ospitalità di un giovane uomo di nome Yajiro. Essendosi fatti scappare Jorogumo dalle mani, Dororo e Hyakkimaru si fermano in un villaggio dove sentono parlare della presenza di un rapitore.

In un certo villaggio, per placare un demone dall’aspetto di un millepiedi e che appare avvolto da nubi nere, il rituale prevede l’offerta di giovani ragazze. Hyakkimaru e Dororo si alleano con Saru, un ragazzo la cui sorella maggiore è stata offerta in sacrificio, e insieme affrontano il demone.

Dororo è in preda al delirio della febbre. In stato di semincoscienza, scorge alcuni gigli ragni rossi che gli evocano ricordi dei giorni passati, trascorsi insieme ai genitori Hibukuro e Ojiya.

Bakemonogani, un mostro simile a un granchio divora un uomo dopo aver distrutto la sua barca. Nel frattempo la siccità nel Daigo peggiora e il signore Kagemitsu è segnalato al clan Asakura che si raduna al loro confine. Egli visita il tempio e trova ulteriori statue di demoni distrutte e sospetta che Hyakkimaru è vivo e sta lentamente recuperando il suo corpo. Suo figlio Tahōmaru scopre anche che suo padre è alla ricerca di un bambino. Più tardi, Tahōmaru e le sue due guardie del corpo, Mutsu e Hyogo, incontrano un villaggio dove parlano di un mostro nel lago che mangia i pescatori. Egli conduce un gruppo di abitanti del villaggio con le loro barche sul lago e attacca il mostro, che però è troppo feroce e sono costretti a ritirarsi. Tahōmaru fa costruire agli abitanti del villaggio una trappola, con l'intenzione di attirare il mostro in un canale poco profondo dove l'acqua può essere scaricata. Il piano funziona e Tahōmaru, Mutsu e Hyogo lo attaccano insieme. Tuttavia, il mostro reagisce e quasi divora Hyogo, ma all'ultimo minuto Hyakkimaru arriva e lo uccide. Tahōmaru è lasciato a chiedersi chi sia lo straniero.

Dopo essere entrati nel dominio di Lord Daigo, Dororo e Hyakkimaru ascoltano la storia del Banmon, l'enorme muro che è l'ultimo resto di una fortezza che un tempo sorgeva sul confine. Hyakkimaru si contrappone al demone volpe che infesta il muro.

Kagemitsu, che ha offerto il proprio figlio ai demoni. Hyakkimaru, che sta cercando di recuperare le parti del corpo che gli sono state tolte. Come se fossero stati messi insieme dal destino, si affrontano l'un l'altro.

Lasciato il dominio di Daigo, Dororo trova una statua di Fudo, uno degli dei della saggezza. Ma la statua è in realtà un demone che sta raccogliendo i volti degli umani nel tentativo di trovarne uno per se stesso.

Dororo e Hyakkimaru giungono nei pressi delle rovine di un tempio abbandonato e totalmente incenerito, dove incontrano un uomo di nome Sabame, che governa l'area circostante. Sabame li invita nella sua residenza e gli racconta la storia del tempio bruciato e del demone che lo infesta. Ma Dororo e Hyakkimaru sospettano che non stia dicendo la verità.

In realtà Sabame offriva sacrifici umani ai demoni per proteggere il villaggio da lui governato. Mentre Hyakkimaru affronta nuovamente le falene del demone, Dororo viene imprigionato in un magazzino.

Itachi cattura Dororo e lo conduce al promontorio dove si suppone che Hibukuro abbia nascosto i soldi. Mentre Itachi e i suoi uomini cercano imbarcazioni per circumnavigare il promontorio, vengono avvicinati da un ragazzo con un solo braccio, di nome Shiranui.

Jukai si ritrova con un sanguinario Hyakkimaru sul luogo di una recente battaglia. Scopre la verità sui legami tra Hyakkimaru e i demoni. Hyakkimaru chiede a Jukai una nuova protesi alla gamba, ma...

Lo squalo demone libera un ruggito e attacca Dororo, che è legato e incapace di muoversi. Nel frattempo, una truppa di soldati comandati da Tahomaru si sta avvicinando al caporale.

Per riparare la spada rotta di Hyakkimaru, lui e Dororo si recano in un villaggio dove vive un maestro spadaccino di nome Munetsuna. Arrivati a casa di Munetsuna, vengono accolti da sua figlia Okowa.

Percorrendo un sentiero montano alla ricerca di un demone, Dororo e Hyakkimaru incontrano un giovane uomo chiamato Sarubota. L'uomo racconta di essere anche lui alla caccia del demone e i tre si dirigono insieme a sterminarlo.

Daigo Kagemitsu continua a preparare la guerra contro l’adiacente territorio di Asakura. Informato del fatto che Hyakkimaru si sta avvicinando al suo dominio, Kagemitsu invia Tahomaru per disfarsene.

All’interno del castello di Daigo, davanti alla cella nella quale è stato rinchiuso Dororo, appare Lady Nui. Nel frattempo Hyakkimaru si sta avvicinando al castello nel tentativo di recuperare il suo corpo e Dororo. Alle sue spalle c’è Midoro, che si è trasformato in un demone.

Hyakkimaru ingaggia un confronto diretto con Tahomaru, Mutsu e Hyogo, che sono stati posseduti dal potere dei demoni. Dororo, Lady Nui e Biwamaru accorrono sul campo di battaglia e assistono a una feroce lotta, attraverso la quale sarà determinato il futuro dei territori di Daigo.

Il castello di Daigo è avvolto dalle fiamme. Al suo interno, due fratelli di sangue sono in balia del destino. Anche Dororo, Jukai e Lady Nui si stanno dirigendo verso il castello, ognuno con il proprio pensiero a pesargli sul cuore. Quale sarà la meta decisa dal destino, per una vita iniziata con un grido silente?