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Michael Scofield est présumé mort il y a sept ans. Theodore Bagwell est libéré du pénitencier d'État de Fox River dans l'Illinois ; en récupérant ses affaires personnelles, il découvre une mystérieuse enveloppe envoyée depuis le Yémen. Pendant ce temps, Lincoln Burrows se trouve poursuivi par des hommes à qui il doit de l'argent ; après les avoir semés, il découvre, à sa grande stupeur, T-Bag sur le porche de sa maison. Celui-ci lui montre alors le contenu de l'enveloppe : il s'agit d'une photo de Michael prise dans une prison, accompagnée d'une phrase manuscrite. Lincoln est dubitatif, et, après avoir congédié Theodore, se rend alors à Ithaca retrouver Sara, qui s'est remariée, et son neveu, Michael Scofield Jr. Cette dernière ne croit pas non plus à la véracité de ce document. En route, Burrows a l'impression d'être suivi par deux voitures. T-Bag reçoit lui un e-mail mystérieux de la part d'un chirurgien prothésiste lui donnant rendez-vous. Ce dernier lui propose de lui installer une prothèse révolutionnaire pour sa main pouvant être contrôlée par son cerveau. La personne qui finance ce projet est anonyme, mais tient absolument à ce que ce soit Bagwell qui en bénéficie. Burrows découvre par hasard, à la lumière du soleil, que certaines lettres de la phrase manuscrite sous la photo ont été écrites à l'encre alors que les autres le sont au crayon ; en gommant ces dernières, il trouve un message codé : Ogygia, qui se trouve être le nom d'une prison yéménite. Afin d'en être sûr une bonne fois pour toutes, Lincoln déterre le cercueil de son frère et découvre, avec effroi, que celui-ci ne contient que la veste de Michael et non son corps. Sur la route, il perd le contrôle de sa voiture électrique, qui est manipulée par un individu à distance afin de l'assassiner ; Linc tourne le volant in extremis, et se projette dans un lac avant de se cacher. Il appelle alors Sara, lui parlant de la tombe vide et de l'a

Au Yémen, alors que la ville est assiégée par l'État islamique, Lincoln et C-Note reçoivent un message leur demandant de trouver le « Sheik de la lumière ». Emprisonné sous le patronyme de Kaniel Outis, terroriste accusé d'avoir tué un agent de la CIA, Michael prépare son évasion avec son compagnon de cellule, Whip. Après avoir eu la preuve que Michael est en vie, Sara contacte le département d'État où elle a la désagréable surprise de tomber sur Paul Kellerman… C-note, Sheba et Lincoln partent dans les faubourgs à la recherche du "Sheik de la lumière" qui est en fait le directeur de la centrale électrique de Sanaa et le père d'un des compagnons cellule de Michael. Celui ci devait couper le courant afin de permettre à son fils de s'évader de la prison. Lincoln, sauve la fille du "Sheik" et ils sortent des faubourgs en échappant de justesse à DAESH, et le Directeur pour les remercier leur annonce qu'il fera le nécessaire pour couper le courant.

Lincoln et C-Note reçoivent un nouveau message de Michael, leur indiquant le point de rendez-vous après son évasion de la prison d'Ogygia, prévue le soir-même. Mise en garde par T-Bag sur les deux personnes qui la poursuivent, Sara découvre que son téléphone a été piraté lors de son entrevue avec Kellerman…

Daesh étant sur le point de prendre le contrôle de la prison d'Oygia, Michael et ses amis codétenus pactisent avec le diable pour s'évader en s'alliant avec le chef des terroristes, Abu Ramal. Lincoln s'engage dans une course contre la montre pour aider à la réussite du projet. T-Bag rencontre Kellerman dans l'espoir d'en apprendre plus, entre autres, sur la résurrection de Michael. Il apprend à cette occasion qu'un ex-agent infiltré de la CIA, agissant pour son propre compte, tirerait les ficelles de toute cette affaire...

Maintenant qu'il a retrouvé son frère, Lincoln, frustré, exige des explications de la part de Michael, qui lui confie avoir accepté de disparaître et de travailler pour Poséidon afin de protéger sa famille. C-Note a un nouveau projet d'évasion, mais le temps joue contre lui. Cyclops gagne du terrain. Sara découvre quant à elle l'implication de son mari, Jacob Anton Ness, que T-Bag a pris en photo avec les deux tueurs…

Pour sortir de la ville et alors qu'ils sont toujours poursuivis par Cyclops, leur ennemi, les deux frères et les évadés d'Ogygia n'ont d'autre choix que de fuir à travers le désert. Whip, en colère, estime avoir été trahi. Le fossé se creuse avec Michael. De leur côté, les deux agents de la CIA font appel à la NSA pour localiser Kaniel Outis, qu'ils ont pour mission de tuer. A&W et Van Gogh s'interrogent sur le rôle qu'ils ont à jouer lorsqu'ils arrivent à Graceland...

Lincoln parvient à embarquer avec Michael pour la Crète, où Sara les rejoint pour soigner ce dernier, blessé et empoisonné. Lorsqu'elle découvre pourquoi Michael s'est fait passer pour mort, elle craint pour la sécurité de son fils et décide de rentrer au plus vite aux États-Unis. De leur côté, les deux frères rejoignent Sucre à bord d'un navire marchand pour traverser l'Atlantique. Mais le capitaine, découvrant leur présence, prévient les forces armées...

Récupérés en mer et débarqués à Marseille, les deux frères parviennent à prendre un avion pour les États-Unis où ils échappent une fois de plus aux deux agents de Poséidon. Mais ce dernier détient Mike et Sara. Michael et Lincoln font appel à Sheba et C-Note...

Alors que Poséidon détient toujours Mike, Michael décide néanmoins de passer à l'acte. Il exécute le plan qu'il prépare depuis sept ans pour faire tomber celui qui l'a piégé et être définitivement innocenté du crime qui lui est reproché. S'il veut parvenir à ses fins, il lui faut pouvoir compter sur tous ses alliés. Malgré sa blessure, Lincoln parvient à convaincre ses médecins de le faire sortir de l'hôpital pour aller au bout de la mission que son frère lui a confiée...