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Le Dr Richard Kimble parvient à s'évader du fourgon cellulaire qui le transportait. Alors qu'il court, nous revoyons les circonstances qui l'on amené à se retrouver accusé du meurtre de sa femme, et à être condamné à mort...

Après avoir suivi la trace du manchot jusqu'à Savannah, en Georgie, Kimble téléphone à sa soeur pour lui demander de lui envoyer quelques milliers de dollars. Elle lui envoie l'argent, mais il se le fait dérober par un inconnu qui prend la fuite...

Après avoir contacté le lieutenant Gérard pour s'assurer qu'il a bien reçu le message qu'il lui a envoyé, Kimble trouve un emploi de barman à Manchester. Mais des mineurs déclenchent bientôt une bagarre en voulant boire de l'alcool, ce qui attire sur lui l'attention du père de l'un d'eux, le shérif local...

Kimble s'est fait embaucher comme garçon d'étage dans un hôtel de Charleston. Alors qu'il se rend à la laverie, il croise une jeune femme, et découvre son portefeuille resté dans un sèche-linge. Il l'appelle pour lui remettre, mais tombe sur son mari...

Kimble se retrouve à Myrtle Beach, en Caroline du Sud. Il y cherche du travail sur un bateau de pêche. Mais on lui refuse, faute d'avoir le temps de lui apprendre les ficelles du métier. Il va bientôt rencontrer un jeune homme qui cherche, sur Internet, à le faire innocenter...

Kimble est embauché sur un chantier dans la forêt de Keegan où a été récemment aperçu le manchot. Mais un accident se produit bientôt, au cours duquel l'un des employés trouve la mort. Le frère de la victime, hors de lui, commet bientôt un homicide involontaire, et prend la fuite avec sa soeur et Kimble...

Le chasseur de primes engagé par le beau-père de Kimble décide de placer l'avocate de ce dernier sur écoute, pour retrouver sa trace. Le fugitif se trouve à Atlantic City, capitale du jeu de la côte Est des Etats- Unis, où il se fourre dans le pétrin à cause d'un passionné de jeux fortement endetté...

Alors qu'il se trouve dans un hôpital de la Nouvelle-Orléans pour essayer de voler le dossier médical du manchot, Kimble est pris sur le vif par des infirmiers, qui décident de le faire chanter. Pour gagner de l'argent, Kimble se fait embaucher dans une clinique clandestine. Alors que pour sa sécurité il est forcé de quitter la ville, il est sollicité pour procéder à une césarienne. Kimble doit choisir entre sauver la vie d'un enfant sur le point de naître, et sa propre liberté.

Alors qu'il se trouve à Memphis à la recherche d'un endroit où passer la nuit, Kimble est embarqué avec les sans-abris par la police. Après avoir répondu aux interrogatoires avec ses compagnons d'infortune, il échoue dans le quartier psychiatrique de la prison où il sympathise avec Grace, une pianiste enfermée à tort pour cause de folie. Kimble décide de lui venir en aide.... Par ailleurs, pensant que sa carrière est terminée après avoir tiré sur Vasick, le lieutenant Gerard est toujours hanté par les circonstances de la mort de sa femme. Il bénéficie d'un congé spécial

A Aurora dans l'Illinois, avec l'aide d'un détachement spécial de la police, Gerard découvre que Kimble a communiqué avec son ancien compagnon de cellule Steve et sa mère Delores par le biais des petites annonces du journal USA Today. Il diffuse alors dans la prison de fausses informations sur le manchot, sachant que Steve les fera suivre à Kimble. Alors que Gerard attend depuis près d'un an, Kimble fonce tête baissée dans le piège.

A Cliffside, en Californie, Kimble pénètre dans une auberge où Jenny Butler, après l'avoir pris pour un voleur, lui confie quelques travaux en échange du gîte. Les beaux-parents de la jeune femme ne voient guère d'un bon oeil la présence de Richard, et sont choqués lorsqu'ils les aperçoivent tous deux enlacés, dans un bar des environs. A nouveau amoureuse, Jenny envisage de vendre l'auberge pour repartir à zéro, après la mort tragique de son mari et de son fils

Après avoir pris Jenny en otage, des braqueurs de banque, Donny et Lynnette Hennessy, obligent Kimble à les aider à cambrioler la banque locale. Cependant, à cause de la triste réputation des Hennessy, le lieutenant Gerard apprend l'implication de Kimble dans leur projet. Ce dernier doit essayer de sauver Jenny tout en échappant à l'implacable Gerard, et en réfléchissant à son avenir. Peut-il l'envisager avec Jenny ?

A San Francisco, Kimble est témoin d'une altercation entre deux hommes. L'un d'eux blesse mortellement son interlocuteur et Kimble tente de lui sauver la vie, mais le malheureux décède, laissant Kimble perplexe. L'individu l'avait reconnu et était sur le point de lui confier quelque chose qui aurait pu le disculper.

Après un job chez un ferrailleur, Kimble reste au Texas pour travailler avec un excentrique entrepreneur local, Tucker Fredericson. Ce dernier, très malade, trouve son seul plaisir dans la construction d'un instrument de musique qui éblouit ses auditeurs. Pendant ce temps, Eve Hilliard et Eddie Mars suivent sans conviction la piste de Kimble.

Le fugitif apprend que sa soeur Maggie est atteinte d'une leucémie. Il contacte son ancien professeur et amie, le Docteur Diana Thayer, qui peut trouver un donneur de moelle épinière et planifier l'opération. Alerté par l'ancien mari de Maggie, le lieutenant Gerard se rend à l'hôpital où il est certain de trouver Kimble.

Becca, la belle-soeur de Kimble, contacte ce dernier pour lui donner des informations au sujet du meurtre d'Helen, informations qu'elle a reçues par e-mail d'un certain Smith 282. Toujours en cavale, Richard cherche à en savoir plus sur ce mystérieux individu. Par ailleurs, les inspecteurs de police, toujours à l'affût, découvrent, via internet, les messages de Becca et de Smith 282.

L'avocat de la défense conseille à Kimble de quitter le pays pendant l'instruction de son procès. Privé de salaire par le lieutenant Gerard, l'avocat refuse de représenter Kimble. En outre, le manchot menace de s'en prendre au neveu de Richard s'il ne se rend pas à la police. Suivant les informations de son avocat, Kimble poursuit le manchot à Las Vegas.

Kimble explique au manchot que le poison qu'il lui a injecté fera son effet en 48 heures sauf s'il lui administre l'antidote. Après une altercation avec les policiers du train, le manchot s'évade. A Chicago, il cherche de l'aide dans un hôpital. Mais, Kimble le retrouve et l'emmène dans un hangar désaffecté où Gerard les attend.