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Condannato ingiustamente per l'omicidio della moglie, il dottor Richard Kimble riesce a fuggire durante il trasferimento verso il braccio della morte. Determinato a trovare l'uomo con un solo braccio che ritiene il vero assassino, arriva a Miami, dove si ritrova coinvolto in un pericoloso affare edilizio mentre il tenente Philip Gerard si mette sulle sue tracce.

Kimble segue una pista che lo conduce a Savannah, dove spera di ritrovare Fred Johnson, l'uomo con un solo braccio. Dopo essere stato derubato da Garrett Davis, un uomo disperato per aiutare la moglie malata di Parkinson, Kimble finisce per collaborare con lui. Intanto Gerard ripensa alla morte della propria moglie e Kimble riesce finalmente ad affrontare di nuovo Johnson.

Sotto il falso nome di Raymond Lee Pettiford, Kimble trova lavoro in un bar in South Carolina. Un litigio con alcuni studenti, tra cui il figlio dello sceriffo, degenera quando i ragazzi cercano di incastrare un altro barista con precedenti penali. Una fuga in auto provoca la morte di un agente e Kimble si ritrova coinvolto nel caso mentre Gerard continua a cercare indizi sull'uomo con un solo braccio.

A Charleston Kimble lavora in un albergo usando una falsa identità e conosce Mia, una donna incinta vittima di un marito violento. Un gesto innocente di Kimble scatena la gelosia dell'uomo, che arriva all'hotel convinto che la moglie lo tradisca. Kimble decide di aiutare Mia a fuggire, mettendo ancora una volta a rischio la propria libertà.

Braccato dalla polizia a Myrtle Beach, Kimble incontra Chuck Brixius, un giovane esperto di computer che ha creato un sito dedicato a dimostrare la sua innocenza. Provato fisicamente dalla fuga e tormentato dalle visioni della moglie Helen, Kimble deve trovare la forza di continuare mentre Gerard si avvicina sempre di più.

Kimble trova lavoro presso una compagnia di taglialegna nel Maine settentrionale continuando a cercare l'uomo con un solo braccio. Dopo un incidente mortale sul lavoro, il responsabile fugge e prende Kimble in ostaggio, trascinandolo nei boschi e costringendolo a cercare una via d'uscita senza attirare l'attenzione della polizia.

Sapendo che Gerard potrebbe sorvegliarlo, Kimble decide comunque di rischiare tutto per vedere un'ultima volta il padre gravemente malato. Gerard ha però previsto la sua mossa e organizza un appostamento intorno alla casa, convinto di avere finalmente l'occasione di catturarlo.

In Pennsylvania Kimble trova rifugio presso una sua ex compagna. Il fidanzato della donna scopre la sua presenza e, quasi senza rendersene conto, fa arrivare l'informazione a Karl Vasick, il cacciatore di taglie assoldato dal suocero di Kimble per eliminarlo.

Ad Atlantic City Kimble incontra un giocatore d'azzardo in difficoltà. I debiti dell'uomo con uno strozzino finiscono per coinvolgere anche Kimble, che deve inoltre guardarsi da Vasick, il cacciatore di taglie deciso a catturarlo per conto della famiglia di Helen.

A New Orleans Kimble scopre nuovi indizi secondo cui l'uomo con un solo braccio potrebbe essere ancora vivo. Per ottenere cartelle cliniche prova a spacciarsi per suo fratello, ma viene scoperto e ricattato da due dipendenti dell'ospedale. Accetta allora di lavorare in una clinica clandestina, dove le sue capacità mediche attirano l'attenzione della dottoressa Nettie.

Kimble soccorre Renee durante quella che sembra una rapina. La donna crede che il marito sia morto e ha già riscosso una grossa assicurazione, ma l'aggressore si rivela un investigatore che sta verificando il caso. Kimble le confessa la propria identità proprio mentre l'uomo con un solo braccio torna a New Orleans e le vere intenzioni dei protagonisti cominciano a emergere.

Kimble vive per un periodo con Nathan, un agricoltore del Kansas, e con sua figlia Mallory. La situazione cambia quando la madre della ragazza, una donna che sta cercando di uscire dall'alcolismo, torna per ricostruire la famiglia. Nel frattempo Vasick intercetta le comunicazioni dell'avvocato di Kimble e scopre dove si trova; Gerard deve arrivare prima di lui.

A Memphis Kimble viene fermato dalla polizia mentre dorme su una panchina e, a causa della falsa identità e del suo comportamento, viene ricoverato in una struttura psichiatrica con una diagnosi errata di schizofrenia. Mentre prepara la fuga, conosce Grace, ex pianista depressa, e comprende che la terapia che riceve la sta peggiorando.

Gerard scopre che Kimble comunica attraverso annunci personali con Steve, un ex compagno di cella, e con sua madre Delores. Sapendo che i due lo avevano già aiutato, Gerard fa diffondere in carcere una falsa informazione sull'uomo con un solo braccio, certo che il messaggio arriverà a Kimble e lo attirerà direttamente in una trappola.

Kimble entra in una locanda apparentemente chiusa in California e incontra Jenny Butler, la proprietaria, che ha recentemente perso una persona cara. Tra i due nasce un legame e Jenny gli offre lavoro per sistemare l'edificio. La loro tranquillità viene però minacciata da Donny e Lynnette Hennessy, una coppia di rapinatori che decide di sfruttare l'identità di Kimble.

Dopo aver preso Jenny in ostaggio, i rapinatori Donny e Lynnette Hennessy costringono Kimble ad aiutarli in una rapina in banca. Gerard viene informato della sua presenza e si avvicina rapidamente. Kimble deve quindi tentare di salvare Jenny, sfuggire alla polizia e capire se possa davvero esistere un futuro per loro.

A San Francisco Kimble riesce finalmente a rintracciare l'uomo con un solo braccio. Quando però il suo nemico si trova in pericolo di vita, Kimble si trova di fronte a un dilemma: lasciarlo morire o salvarlo, pur sapendo che è l'unica persona che potrebbe provare la sua innocenza.

Kimble incontra Tucker, un uomo ormai vicino alla morte, e decide di aiutarlo a realizzare il suo ultimo desiderio. Il viaggio diventa per Kimble un'occasione per mettere momentaneamente da parte la propria fuga e restituire dignità a un uomo che non ha più molto tempo.

Kimble scopre che sua sorella Maggie è malata di leucemia e ha bisogno di un trapianto di midollo osseo. Contatta l'amica dottoressa Diana Thayer per sapere se può essere un donatore compatibile, consapevole che avvicinarsi alla famiglia potrebbe permettere a Gerard di localizzarlo.

Becca Ross, sorella di Helen, racconta a Kimble di aver ricevuto e-mail da un uomo che sostiene di aver assistito all'omicidio di Helen. Mentre cerca di verificare questa nuova pista, Kimble aiuta anche una donna che teme di essere pedinata in una strada affollata di Boston.

L'eredità di Helen diventa finalmente disponibile e Becca assume un avvocato di grande prestigio per riaprire il caso di Richard. Il piano prevede di farlo riparare in Svizzera con un passaporto falso, ma Gerard arresta Becca e blocca il denaro. Intanto l'uomo con un solo braccio rapisce il nipote di Kimble e minaccia di ucciderlo se Richard non si consegna.

Kimble riesce finalmente a catturare l'uomo con un solo braccio e intende consegnarlo a Gerard, sperando che la sua testimonianza possa dimostrare l'innocenza del medico. L'intervento di un agente federale e una serie di complicazioni trasformano però l'ultima occasione di Kimble in una situazione disperata, che si conclude con un cliffhanger irrisolto.