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Dans une lointaine galaxie, le système de Mice, la jeune Iria assiste son frère Glen dans sa tâche de chasseur de prime.

Glen reçoit un étrange message lui demandant de se rendre sur un vaisseau en difficulté afin d'en secourir l'équipage... Mais Zeiram, une redoutable et maléfique créature, les y attend.

Iria retourne sur sa planète pour rejoindre Bob, mais tout a changé sur Mice, et personne ne semble être au courant des incidents causés par le Zeiram.

Iria décide de partir à la recherche de son frère qu'elle espère encore en vie, mais que lui est-il arrivé pour qu'il change autant ?

Le Zeiram s'est installé au sommet d'une tour en plein centre-ville.

Iria, Fujikurô et Kei vont affronter le Zeiram une dernière fois. Mais peut-il seulement y avoir un vainqueur contre une créature qui a survécu jusqu'ici ?