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Lo staff del Pronto Soccorso si adopera per risolvere le devastanti conseguenze provocate dall'esplosione dell'ambulanza. Morris e Neela lavorano per salvare la vita di Pratt, ma ogni loro tentativo provoca un effetto collaterale e i due sono costretti ad arrendersi. Pur se distratta da quanto sta accadendo al suo collega, Abby si occupa del caso di una ragazzina che si è ferita nel corso della deflagrazione. Un uomo continua a raccontare il suo atto di eroismo a tutti i dipendenti del reparto. Alla fine, la macchina che tiene in vita Pratt viene staccata ed il paziente viene condotto in chirurgia per la donazione degli organi. Dubenko riconsidera la decisione di lasciare il lavoro e si occupa della vita del paramedico che si trovava nell'ambulanza che è saltata in aria. Una settimana dopo, lo staff si ritrova ancora insieme per commemorare la vita del loro collega scomparso, il quale era stato scelto come capo del reparto. NOTA: questo episodio segna l'ultima apparizione nella serie di Mekhi Phifer nel ruolo del Dottor Gregory Pratt.

I medici del Pronto Soccorso affrontano a modo loro la perdita del dottor Pratt. Lo staff assume una posizione difensiva nei riguardi della dottoressa Cate Banfield, il nuovo capo del reparto. Gates e tre nuovi specializzandi si occupano del caso di un probabile bio-terrorista, il quale nasconde nei vestiti un agente contaminante e mette di nuovo in pericolo la vita di tutti i medici. Neela compie un grande sforzo per convincere Dubenko a tornare in chirurghia. La ragazza riceve l'inatteso aiuto di Brenner, il quale organizza un sit-in di protesta davanti all'ufficio di Anspaugh. NOTA: Angela Bassett entra nel cast della serie nel ruolo della Dottoressa Cate Banfield.

Durante il primo ed ultimo giorno di Abby come assistente niente sembra andare per il verso giusto. Neela è scioccata nello scoprire che la sua amica ha accettato un nuovo lavoro a Boston e che lascerà il Pronto Soccorso alla fine della giornata. Nel frattempo, Abby e la Banfield discutono in merito al trattamento a cui deve essere sottoposta la vittima di una sparatoria, un allenatore molto amato dai suoi allievi. Uno dei ragazzi coinvolti tenta il suicidio sul tetto dell'ospedale. Sam è nei guai dopo che un paziente con problemi di droga è stato trovato con una siringa in vena e ricondotto in ospedale. La ragazza riceve l'aiuto di Abby, la quale si esibisce in un discorso appassionato in difesa delle infermiere davanti alla commissione disciplinare. Arrivata alla fine del turno, Abby saluta tutti i colleghi e sale in macchina con Luka che è venuta a prenderla davanti al Pronto Soccorso. NOTA: questo episodio segna l'ultima apparizione nella serie dell'attrice Maura Tierney nel ruolo di Abby Lockhart. Anche Goran Visnjic (Luka Kovac) fa la sua ultima apparizione al termine di questa puntata.

La Dottoressa Banfield è costretta a difendere sé stessa quando viene aggredita da un uomo in un tentativo di rapina. Dubenko viene reintegrato nello staff chirurgico grazie alla protesta organizzata da Brenner. Una giovane ginnasta viene condotta in Pronto Soccorso in seguito ad alcune ferite provocate da una caduta. Gates e la Benfield sono però dell'avviso che il responsabile sia qualcuno in seno alla famiglia. I loro iniziali sospetti si concentrano sulla madre, ma quando si verificano in reparto altri due incidenti ai danni della paziente, i medici pensano che la responsabile potrebbe essere la sorella della ragazza. Sarah si è fatta un piercing alla lingua senza chiedere il permesso a Gates. Ogni medico del Pronto Soccorso viene incaricato di fare da mentore ai nuovi specializzandi. Brenner prova a fare colpo su Neela, ma la donna non vuole modificare la loro relazione professionale.

Halloween. Gli specializzandi continuano il loro turno in Pronto Soccorso, insieme con i rispettivi assistenti. Il metodo di insegnamento di Gates nei confronti di Daria e le risposte di quest'ultima sminuiscono Sam. Una rissa avvenuta in una scuola finisce con un accoltellamento e con un naso che non la smette di sanguinare. Brenner si occupa di curare la vittima e nel contempo cerca di stabilire la verità che si nasconde dietro il fatto. Alla base del litigio, ci sarebbe una madre con la reputazione di flirtare con i compagni di classe del figlio. Tutto lo staff è entusiasta di una visita a sorpresa. Ray si trova infatti a Chicago per un convegno. Il ragazzo e Neela trascorrono del tempo insieme analizzando le loro attuali vite. Gates rimane bloccato in una stanza chiusa dall'esterno con un giovane ragazzino che ha smesso di parlare dopo la separazione dei suoi genitori. La Banfield odia i pennuti. NOTA: in questo episodio Shane West riprende il ruolo del Dottor Ray Burnett.

Il fratellastro di Pratt, Chaz, divenuto uno studente di medicina, inizia la sua rotazione in Pronto Soccorso. Morris lo prende sotto le sue ali e gli mostra una rischiosa procedura che non manca di scatenare l'ira della Banfield. Neela è scioccata quando la capo reparto mette in discussione la sua autorità e la sua abilità di fronte ai suoi nuovi specializzandi. Un padre chiede al dottor Morris di convincere suo figlio a smettere con la boxe, per evitare inutili complicazioni di salute. Cate è preoccupata per l'imminente arrivo in città dei genitori del marito Russell. Frank l'aiuta per trovare una giusta ricetta da cucinare per i suoceri. Dopo che a casa di Sam si è verificato un problema, Gates invita la donna ed il figlio Alex a trasferirsi da lui e Sarah. Il medico si occupa anche del caso di un veterano che ha avuto un malore all'esterno dell'ospedale.

Con la partecipazione di Anthony Edwards nel ruolo del Dottor Mark Greene. Mentre si sta dedicando allo jogging, la dottoressa Banfield si imbatte in una situazione disperata e cerca di salvare la vita di una giovane ragazza caduta dentro il fiume. All'improvviso, una serie di ricordi dolorosi assalgono la mente della donna quando la vita di suo figlio era in pericolo e il dottor Mark Greene tentò un eroico, quanto inutile, salvataggio. Gates prova ad aiutare un veterano di guerra rimasto senza casa e con problemi di salute. Wade perde la sua prima paziente. NOTA: all'episodio partecipano inoltre Laura Innes (Dottoressa Kerry Weaver) e Paul McCrane (Dottor Robert Romano).

Gates cerca fra i senzatetto della città il veterano di guerra che ha curato due settimane prima. Il comportamento dell'uomo mette in agitazione Sam. Andrew, il tirocinante di chirurgia di Neela, espone l'intero reparto a rischio di un procedimento legale quando decide di rivelare alla famiglia di una paziente i retroscena e gli errori commessi inerenti la morte della loro congiunta. Una coppia viene condotta in Pronto Soccorso dopo essere scampata all'incendio della loro abitazione. Il marito, un insegnante di musica, ha subito un procedimento legale per molestie sessuali nei confronti di una minore. Alla presenza dell'uomo, Brenner sembra dare in escandescenza. In seguito, il medico confessa a Morris gli abusi sessuali subiti da un amico di sua madre quando aveva solo 10 anni.

Neela deve testimoniare e difendere le sue azioni in merito alle cure riservate alla paziente che lei e Wade avevano in custodia e che poi è deceduta. Tony permette a Sam e Alex di andare ad una festa. I due rimangono coinvolti in un incidente automobilistico ed ora il ragazzo versa fra la vita e la morte. Morris e la dottoressa Banfield rimangono bloccati in Nebraska, dove si trovavano per un convegno medico, a causa di una violenta tempesta di neve.

Un camion colmo di cianfrusaglie per Morris, speditogli dal padre deceduto, viene consegnato in Pronto Soccorso. Il medico chiede a Jerry, appena tornato in città, di venderne il contenuto. Sam teme per la vita del figlio, al quale sta per essere rimosso il tubo per la respirazione. L'operazione va a buon fine e il ragazzo può finalmente comunicare dopo molti giorni. Una donna con una gravidanza a rischio è preoccupata dalla possibilità di essere espulsa dagli Stati Uniti. Jerry chiede di poter riottenere il suo vecchio lavoro. Dopo quanto accaduto con Alex, Sam è decisa a mettere fine alla sua relazione con Tony, con grande disappunto da parte di quest'ultimo. NOTA: Abraham Benrubi torna stabilmente nella serie nel ruolo di Jerry.

Due fratelli vengono condotti in Pronto Soccorso dopo che una vendita di stupefacenti non è andata per il verso giusto. La tensione fra Gates e Sam sale di nuovo alle stelle quando il giovane scopre di essere l'ultima persona ad essere stata informata della dimissione di Alex dall'ospedale. Morris scopre che una donna giunta in ospedale dopo essere stata fermata dall'antidroga nel corso di un'operazione è in realtà un'agente sotto copertura. Neela deve parlare con una giovane paziente di un intervento al quale quest'ultima deve essere sottoposta. Il caso induce Neela a considerare l'eventualità di una specializzazione in chirurgia pediatrica. Banfield pondera sul desiderio di allargare la famiglia, ma le possibilità di concepire un figlio per la dottoressa sembrano alquanto scarse. Gates si occupa di nuovo di Max Gonzales e lo aiuta a trovare una casa ed un lavoro. Più tardi, un po' ubriaco, si lascia andare con la tirocinante Daria.

Con la partecipazione speciale di Alex Kingston. Neela continua a fare dei sogni ricorrenti sulla sua giovane paziente affetta da anemia. Nei medesimi sogni, la giovane si vede mentre si presenta ad un colloquio ed incontra la dottoressa Elizabeth Corday, ha numerose conversazioni telefoniche con Ray nel giorno del 30° compleanno di quest'ultimo, saluta Brenner di ritorno dall'Australia e assiste Morris e la Banfield nel tentativo di salvare un uomo affetto da sonnambulismo che è saltato da una finestra mentre stava ancora dormendo. In tutte le varie situazioni, sia il paziente sonnambulo che la ragazza anemica perdono la vita in seguito ad una crisi imprevista.

Morris affronta il complicato caso clinico di una paziente che si è ferita mentre correva in sella alla sua bici da corsa. Il medico è però convinto che la ragazza non abbia detto tutta la verità e potrebbe aver intenzionalmente tentato di farsi del male. Gates non riesce ad accantonare i sentimenti che nutre per Sam. Quest'ultima scopre che l'uomo è andato a letto con Daria. Dopo il ritorno dall'Australia di Brenner, Neela sembra alquanto agitata. Alla fine trova il coraggio di ammettere di provare dei sentimenti per lui. Cate ed il marito Russell tentano la prima fecondazione in vitro, ma l'esito della prova si rivela fallimentare. In Pronto Soccorso arriva una coppia di anziani che si sono sposati ed hanno divorziato per ben tre volte. I recenti problemi di salute della donna li spingono a fare un quarto tentativo.

Il Dottor Morgenstern torna in Pronto Soccorso per assistere un suo mentore, il quale è seriamente ammalato. Si tratta del medico che di fatto inventò il programma di medicina d'urgenza per il Policlinico Universitario. L'uomo, che ha trascorso gli ultimi anni in una casa di riposo, è ormai arrivato alla fine della sua vita. Riesce comunque a diagnosticare un caso di tubercolosi ad una madre di famiglia al quale era stato detto invece di trovarsi all'ultimo stadio di un cancro fatale. Sam riceve la visita a sorpresa della sorella. Quest'ultima le chiede di occuparsi della loro madre mentre lei sarà in giro per il mondo a causa del suo nuovo lavoro. La relazione fra Brenner e Neela sembra andare a gonfie vele, mentre la ragazza valuta una nuova proposta di collaborazione. In sala operatoria, una nuova procedura permette ad un uomo di essere operato di appendice senza incisione, ma per via orale.

Un incidente di macchina avvenuto nel parcheggio delle ambulanze provoca il ferimento di una madre e la necessità di un intervento chirurgico d'urgenza. Brenner incontra serie difficoltà nell'affidare la figlia della donna ad un altro membro della famiglia. Il medico riesce a rintracciare il fratello della paziente, il quale si rivela essere il padre della bambina. Nonostante tutte le rassicurazioni, l'uomo non riesce ad affrontare le sue nuove responsabilità. Gates ha in cura un paziente anziano che non vuole essere sottoposto ad un intervento di routine che potrebbe solo prolungare la sua sofferenza. Morris fa una buona impressione su Claudia e la sua famiglia. Neela e Brenner discutono dell'offerta di lavoro che la ragazza ha ricevuto da una struttura ospedaliera in Nord Carolina.

Nel giorno di San Valentino, Neela rimane alquanto affascinata da Brenner e dalla sua proposta di andare a Venezia. Cate prova a coinvolgere il marito Russell in un nuovo piano per riuscire ad avere un figlio. Gates si occupa del caso di un uomo che potrebbe aver inalato una tossina mentre era alla ricerca di funghi per produrre i suoi elisir d'amore. Il trapianto di cuore di una giovane madre viene interrotto quando in ospedale si avvedono di un errore inerente il gruppo sanguigno. Un paziente di Morris potrebbe aver subito un pestaggio mentre si trovava alla stazione di Polizia. Il Dottor Carter si presenta per una visita a sorpresa ai suoi vecchi colleghi del Pronto Soccorso. Il medico chiede alla Dottoressa Banfield di poter riprendere il suo lavoro e svolgere qualche turno in ospedale. NOTA: da qui alla fine della stagione, Noah Wyle torna ad interpretare il ruolo del Dottor John Carter.

I Banfield esplorano nuove possibilità affidandosi ad una agenzia per le adozioni, ma realizzano che non tutte le coppie presenti sono animati dalle loro stesse intenzioni. Carter sembra reggere il ritmo nonostante i progressi in campo procedurale e tecnologico che la medicina d'urgenza ha compiuto durante la sua assenza. Brenner è preoccupato per la famiglia adottiva di Lucy e teme che la giovane ragazzina potrebbe aver subito delle molestie. Morris si occupa delle cure ad una coppia che sembra avere preso un po' troppo sul serio il consiglio di fare qualche strappo alla regola. Sam ha un nuovo shock familiare quando sua madre si presenta in reparto. La donna non sembra in grado di riconoscere la figlia. Neela prende finalmente una decisione sul suo futuro. La dottoressa Banfield scopre il segreto di Carter: il medico è tornato a Chicago per essere inserito nella lista per un futuro trapianto di rene.

Una troupe televisiva sta effettuando alcune interviste ai dipendenti del Pronto Soccorso per un documentario. La detective Claudia Diaz arriva in reparto gravemente ferita da un colpo di pistola. La donna deve essere sottoposta a numerosi interventi per ricostruire gli organi danneggiati. Neela lamenta una mancanza di comunicazione fra lei e Simon. La donna ha infatti appena scoperto gli abusi che l'uomo ha subito quando era un bambino. Sam cerca in tutti i modi di riconciliarsi con sua madre, ma l'impresa si rivela più difficile del previsto. Le condizioni di salute di Carter peggiorano rapidamente. Il medico deve essere sottoposto al più presto ad un trapianto. Per questo motivo viene trasferito al Northwestern Hospital, in attesa della disponibilità di un organo.

Con la partecipazione di George Clooney (Dottor Douglas Ross), Julianna Margulies (Carol Hathaway) ed Eriq LaSalle (Dottor Peter Benton). Il Dottor Peter Benton visita Carter che si trova in attesa di un trapianto di rene al Northwestern Hospital. Banfield stabilisce un forte legame con un bimbo che è stato abbandonato in Pronto Soccorso. A Seattle, il Dottor Douglas Ross prova a convincere una nonna a donare gli organi del nipote che è appena deceduto. Il medico non sa che uno dei reni del ragazzino è destinato al suo vecchio amico e collega John Carter. Sam e Neela, che si trovano a Seattle per ritirare il cuore del ragazzo, rimangono bloccate all'aeroporto della città con due contenitori per organi umani e sono costrette ad accettare un passaggio sul volo privato di un gruppo reggae. L'intervento su John Carter fila liscio grazie alla presenza in sala operatoria del dottor Benton.

Neela prova le sue capacità quando entra in conflitto con Dubenko in merito alla procedura da eseguire su due diversi casi chirurgici, quello di una donna in preda ad ossessioni sulla fine del mondo e quello di un uomo con problemi di alcolismo che è caduto dalle scale. Per la dottoressa Rasgotra è l'ultimo giorno di lavoro al Policlinico. Brenner la raggiunge in aeroporto dove la ragazza è ancora assalita dai dubbi. Ma una telefonata con Abby mette fine a tutte le sue perplessità. Neela prende servizio nello stesso ospedale in cui lavora Ray. Cate ed il marito Russell prendono in seria considerazione l'idea di adottare il bambino di colore che è stato abbandonato in reparto. NOTA: Maura Tierney (Abby Lockhart) e Shane West (Ray Burnett) fanno una breve apparizione nell'episodio.

Una donna ritorna in Pronto Soccorso in cerca del bambino che aveva abbandonato in precedenza. Cate e suo marito affrontano l'eventualità che i loro progetti di adozione potrebbero non avere un futuro fino a quando la madre prende in considerazione l'idea di un'adozione aperta. I dottori e le infermiere danno una mano ad un campo per ragazzi che hanno subito un intervento al cuore. Brenner decide di sconfiggere i demoni del suo passato ed inizia una terapia. Morris considera la possibilità di un futuro insieme a Claudia. Gates e Sam si occupano del caso di uno studente modello che potrebbe aver iniziato a frequentare un gruppo di amici dediti a pratiche pericolose.

Episodio speciale di 2 ore. Con la partecipazione di Alex Kingston, Sherry Stringfield, Laura Innes e Eriq La Salle. Gates si occupa del caso di una giovane entrata in shock etilico e successivamente in coma dopo aver abusato di alcolici nel corso di uno stupido gioco fra ragazzi. Carter si unisce al gruppo di medici, ed in particolare ad una tirocinante, per salvare la vita di una madre incinta di due gemelli. I due piccoli sopravvivono, ma la donna non riesce a superare un delicato intervento chirurgico d'urgenza. In seguito, il medico scopre che Rachel Greene, la figlia di Mark, si trova al Policlinico per sostenere il colloquio e poter entrare come tirocinante nel Pronto Soccorso. Sam riceve un regalo di compleanno molto speciale da parte di Alex: una Mustang rimessa a nuovo. Vecchi amici e colleghi assistono all'inaugurazione del Joshua Carter Center, un centro medico destinato ai pazienti più bisognosi. John ha modo di rivedere anche la moglie Kem. Fra gli altri pazienti della giornata, un uomo con un pene fratturato ed una donna anziana in punto di morte accompagnata dal marito che le è rimasto accanto per 72 anni. Carter pondera sulla possibilità di poter riprendere il suo lavoro al County General, mentre lo staff si prepara ad accogliere i numerosi feriti di una nuova tragedia.