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Finch e i suoi compagni sono braccati dagli uomini di Samaritan, ma, in qualche modo, riescono a tornare alla base nella metropolitana e a portare in salvo la Macchina.

Mentre Reese e Fusco si occupano dei nuovi numeri arrivati, che spesso si rivelano errori, Root e Finch hanno l'ingrato compito di riconquistare la fiducia della Macchina. Alla fine la Macchina torna a rendersi utile come faceva prima.

Mentre Finch e Root continuano a lavorare alla Macchina per farla tornare affidabile come prima, Reese per aiutare un ragazzo che cerca di scoprire come è morto il fratello deve confrontarsi di nuovo con il suo passato.

A Shaw, prigioniera di Greer, viene impiantato un chip che sembra debba servire a controllarla. L'esperimento sembra non dare un buon esito e la ragazza riesce a fuggire e a mettersi in contatto con i suoi amici. La gioia per aver riabbracciato Root e gli altri e', pero', offuscata dalla sensazione che il chip, che pure le e' stato prontamente rimosso, in qualche modo continui a controllarla.

La Macchina segnala come "numero" Ethan Garvin, un tecnico che lavora per il Centro Crimine della Polizia al "sistema Rilevaspari", che permette di individuare e localizzare il suono degli spari esplosi in citta'. Reese si mette sulle sue tracce e scopre che Garvin sta indagando sulla scomparsa di una giovane e brillante chimica, Krupa Naik.

Reese e Finch indagano su un possibile crimine che dovrebbe avvenire alle nozze di Phoebe Turner, la figlia del proprietario di una importante scuderia di cavalli da corsa. Intanto Fusco indagando su un ingegnere civile del municipio corrotto, arriva ad un tunnel della metropolitana in demolizione dove scopre i cadaveri di numerose persone recentemente scomparse.

Max Greene, conduttore radiofonico di una trasmissione su Ufo, paranormale e misteri, e' convinto di aver scoperto un codice segreto di comunicazione all'interno delle interferenze nelle trasmissioni della sua emittente. In effetti ha ragione e Samaritan vuole eliminarlo. Root, spacciandosi per la sua nuova produttrice del programma, tenta di salvarlo.

Finch, Reese e Root devono occuparsi di una epidemia influenzale molto pericolosa che potrebbe scatenarsi dal pronto soccorso di un ospedale. Ad aiutarli interviene anche Fusco, ma il detective si sente emarginato dal resto del gruppo e,alla fine decide di defilarsi.

La Voce torna a farsi sentire organizzando un assalto in piena regola al distretto di Reese e Fusco per eliminare un suo ex complice. Nel frattempo, Root riesce a ritrovare Shaw e alla fine il gruppo si riunisce pronto ad aiutare nuovi Numeri.

Il nuovo numero arrivato è quello di Finch e tutta la squadra si adopera per proteggerlo. Compreso Elias che però viene ucciso dagli agenti di Samaritan. Mentre Root cerca di portare in salvo Finch, viene centrata in pieno da Jeff, ormai al servizio di Greer.

Mentre Finch continua le sue disquisizioni con la Macchina, il resto del gruppo e' impegnato a sventare un attentato ai danni del Presidente degli Stati Uniti. Tutto finisce bene anche grazie all'intervento di Pierce e Durban, due vecchi numeri salvati dalla squadra e che ora lavorano al servizio della Macchina.

Finch è deciso ad infettare Samaritan con il virus che ha rubato, pur sapendo che "ucciderebbe" anche la Macchina. Reese e Shaw finalmente riescono a trovarlo e in qualche modo lo aiutano a raggiungere il suo scopo. Greer, pur di cercare di fermare Finch, sacrifica la sua vita, suicidandosi.

In questo finale della quinta ed ultima stagione: Finch riesce ad installare il virus letale all'interno di Samaritan, ma durante la missione rimane ferito. John muore per evitare che una copia della pericolosa intelligenza artificiale finisca su un satellite. Shaw e Fusco riescono a salvarsi e Shaw vendica la morte di Root uccidendo Jeff. Tutto sembra finito, la Macchina apparentemente è morta, ma...