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Gli studenti tornano alla Kennedy High dopo un'estate complicata. Il ritorno di Kelly, la madre di Brooke, mette in crisi il rapporto tra Mike e Jane, che dopo averli visti baciarsi decide di andarsene con Sam. Sam prova a rimediare e a riunire Jane e Mike, mentre Brooke è combattuta. A scuola il nuovo insegnante di chimica viene arrestato e Bobbi Glass ritorna, decisa a rendere l'anno impossibile ai suoi studenti.

Bobbi Glass affida agli studenti bambole elettroniche da accudire come veri neonati per insegnare loro le responsabilità dei genitori. Brooke, impegnata con la prospettiva di trasferirsi a San Francisco, trascura il compito. Intanto Emma ed Emily, le gemelle di Emory, chiedono a Nicole e Mary Cherry di insegnare loro come diventare popolari. Le due allieve finiscono però per diventare ingestibili e si ribellano alle proprie mentori.

Bobbi Glass teme la visita del ricco zio Tipton, al quale ha sempre mentito sostenendo di avere una figlia, e paga Nicole perché finga di esserlo. Carmen, alle prese con gravi problemi familiari, fugge di casa e trova rifugio da Sam e Jane. Lily cerca di aiutarla fingendosi una seconda figlia di Bobbi, mandando all'aria il piano. Nel frattempo Brooke finisce nei guai dopo aver cercato di accompagnare a casa la nuova insegnante Bonnie, ubriaca, prendendo per errore un'auto che non è la sua.

Nicole tenta con ogni mezzo di rientrare nelle Glamazons e arriva a ricattare il preside Krupps con l'aiuto di Mary Cherry e Sugar Daddy, ma il piano le costa l'espulsione definitiva dalla squadra. Un nuovo studente entra nella squadra di football e Josh, geloso, prova a mettergli tutti contro. Sam giudica male George ma capisce che l'amicizia vale più di un articolo, mentre Josh sorprende Nicole in un raro momento di fragilità.

Nicole cerca di salvare la propria popolarità e spinge Brooke a lasciare Josh per George. Harrison, geloso del rapporto tra Sam e George, collabora con Nicole a uno studio sull'attrazione. Brooke e Josh si lasciano e George confessa a Sam di essere interessato a lei, baciandola. Nel frattempo Josh e Lily si avvicinano, Harrison scopre nuovi sentimenti per Mary Cherry e Jane rivela a Mike di essere incinta.

Brooke si candida alla presidenza degli studenti e sceglie Harrison come responsabile della campagna, ma i due si dividono sul tema dei test antidroga e Harrison decide di candidarsi contro di lei. Sam, Carmen, Nicole e Mary Cherry competono invece per il titolo di reginetta. Carmen, rimasta senza casa, riceve l'aiuto di Bobbi Glass. Dopo la morte di uno studente per abuso di sciroppo per la tosse, Brooke trasforma la propria campagna in una battaglia contro le droghe.

Harrison scopre che i forti mal di testa di cui soffre sono causati dalla leucemia e deve ritirarsi dalla campagna elettorale. Brooke vince, mentre Sam abbandona la corsa a reginetta. Nicole, Mary Cherry e Hellacious tentano di distruggere la candidatura di Carmen sfruttando l'alcolismo di sua madre, ma Carmen torna a casa per sostenerla e finisce per vincere. Lily si assume inoltre la responsabilità di una colpa per proteggere Josh, che decide di condividere la punizione con lei.

Harrison viene ricoverato per curare la leucemia e rifiuta l'aiuto degli amici. Brooke, costretta a confrontarsi di nuovo con l'anoressia, viene ricoverata nella stessa struttura dopo che Mike scopre che sta vomitando. Anche Sugar Daddy entra in clinica a causa dei propri problemi con l'immagine corporea e finisce per litigare con Brooke. Lei tenta poi di aiutarlo a conoscere una ragazza ricoverata, mentre le condizioni del compagno di stanza di Harrison peggiorano.

Josh e Lily vengono scelti per una recita scolastica che prevede una scena di nudo, cosa che mette entrambi molto a disagio. Brooke continua il trattamento per l'anoressia in ospedale. Harrison, ancora ricoverato, incontra una misteriosa figura che sembra conoscere molti dettagli della sua vita. Nel frattempo Carmen incontra Nicole a una riunione per adolescenti con genitori alcolisti, ma Nicole fa finta di non conoscerla.

Clarence muore serenamente mentre parla con Harrison. La perdita sconvolge il ragazzo, che decide di interrompere le cure contro il cancro e arriva a tentare il suicidio. Clarence ritorna però come una sorta di angelo e gli mostra come sarebbe stato il mondo se Harrison non fosse mai nato: le vite di April, Brooke, Lily, Josh, Nicole, Mary Cherry e degli altri sarebbero state profondamente diverse. L'esperienza costringe Harrison a riconsiderare la propria scelta.

Sam vorrebbe portare a un livello più intimo la relazione con George, ma lui preferisce aspettare. Bobbi Glass obbliga intanto la classe a partecipare a una sua recita educativa sulle malattie sessualmente trasmissibili, assegnando agli studenti ruoli grotteschi. Harrison, appena tornato a scuola, viene preso in giro perché è ancora vergine e riceve un ironico «certificato di verginità». Ferito e imbarazzato, chiede a Nicole di andare a letto con lui, ma lei rifiuta.

Dopo il trapianto di midollo osseo Harrison torna a scuola comportandosi in modo insolito, tanto che le ragazze scherzano sull'idea che abbia assorbito la personalità di Nicole, sua donatrice. Josh e Lily diventano sempre più inseparabili e Sugar Daddy si sente trascurato, trovando temporaneamente compagnia in George. Nicole scopre inoltre di essere stata adottata e che la madre biologica era una cheerleader sedicenne; sia lei sia Harrison iniziano così a interrogarsi sulla propria identità.

Dopo che sua madre dichiara bancarotta, Mary Cherry perde vestiti e beni e si ritrova improvvisamente povera. Lily cerca di aiutarla e la fa lavorare in mensa, mostrandole cosa significhi vivere senza privilegi. Sam e Carmen organizzano invece una campagna per convincere tutti a farsi fotografare per l'annuario. Anche Brooke e Harrison, usciti dall'ospedale, affrontano il tema dell'immagine personale. Alla fine Mary Cherry riottiene i suoi beni ma decide di aiutare chi è meno fortunato.

Lily, Carmen, Mary Cherry e Brooke vedono un'auto distrutta con la targa di April Tuna e credono che la compagna sia morta. La scuola organizza un memoriale e molti studenti si sentono in colpa per come l'hanno trattata. Nicole scopre intanto che la donna della mensa è la sua madre biologica. Harrison scrive a Sam dichiarandole il proprio amore e chiedendole di scegliere tra lui e George. Durante il memoriale April ricompare: non era lei a bordo dell'auto.

La madre adottiva di Nicole non approva il rapporto tra la ragazza e la madre biologica e cerca persino di allontanare quest'ultima. Intanto Brooke e le altre, stanche dei ragazzi della scuola, vengono invitate a una festa universitaria. Sam e Lily restano a casa come punizione per aver mentito, mentre Carmen segue un ragazzo nella sua stanza e finisce per nascondersi nell'armadio finché le amiche non arrivano ad aiutarla. L'esperienza convince il gruppo che il liceo non è poi così male.

Lily difende uno studente preso di mira per il suo orientamento sessuale e fonda il G.L.A.S.S., un gruppo di sostegno per studenti gay e lesbiche. L'iniziativa incontra forti resistenze. Anche Sam e George subiscono commenti per la loro relazione interrazziale, Sugar Daddy viene discriminato per il peso e Jamie racconta di aver subito pregiudizi religiosi. Dopo che Lily viene aggredita all'uscita di un centro LGBT, gli amici decidono di sostenere apertamente il gruppo e Bryan fa coming out.

Il preside Krupps ordina ad April Tuna di eliminare uno dei club scolastici. Nicole la manipola affinché colpisca le Glamazons, mentre Emory cerca di salvare il proprio club ricattandola. Brooke, intanto, viene punita dal padre dopo aver passato la notte fuori e aver mentito. Alla fine April perde la presidenza degli studenti a favore di Nicole, che scioglie le Glamazons, crea una nuova squadra di supporto guidata da lei e chiude anche il club ispirato a John Travolta.

Mary Cherry, desiderosa di tornare popolare, fallisce un provino televisivo ma organizza una squadra della Kennedy High per partecipare al quiz «The Big Head Challenge», mentre tutti si preparano ai SAT. Cherry Cherry prova a entrare nella squadra ma l'ultimo posto va a Josh. Carmen, nel frattempo, prende lezioni di salsa e si innamora dell'istruttore, che inizialmente la ferisce ma poi torna per chiederle di uscire. Alla gara, il gruppo scopre che Cherry Cherry ha comprato la squadra avversaria.

La signorina Glass chiede agli studenti di raccontare cosa hanno fatto durante lo Spring Break. Harrison sostiene di essere stato in Yemen e, dopo un'improvvisa perdita di sangue dal naso, la scuola teme che abbia contratto la febbre della Rift Valley e viene messa in quarantena. Intanto Mary Cherry riceve una telefonata minacciosa da qualcuno che conosce ciò che ha realmente fatto durante le vacanze e viene inseguita da un misterioso assassino. Gli amici devono ammettere che nessuno di loro è davvero andato a Cancun.

Sam e Brooke litigano duramente per Harrison e finiscono per capire che il vero problema è il comportamento di lui. Decidono quindi di ignorarlo e progettano di lasciarlo solo a un appuntamento, ma l'incontro degenera in una battaglia di cibo. A casa, mentre Jane tenta di riconciliare le ragazze, le si rompono le acque. Josh scopre che sua madre vuole trasferirsi e sceglie di restare con il padre per non lasciare Lily. Lily gli propone di sposarsi e i due celebrano le nozze poco prima del ballo.

Sam e Brooke aiutano Jane a partorire e decidono di smettere di litigare per Harrison, arrivando a scegliere di andare entrambe con lui al ballo. Nicole, desiderosa di vendicarsi, convince George a invitarla. Josh e Lily cercano di affrontare la vita matrimoniale e si trasferiscono nel seminterrato della signorina Glass, ma i problemi economici e le faccende domestiche li mettono subito in difficoltà. Mary Cherry, colpita dal rapporto tra Sam e Brooke, desidera una sorella e propone a Nicole di diventarlo, ma lei rifiuta.