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Dopo aver trascorso undici anni in prigione per l'omicidio del suo vecchio nemico, MacGruber viene reclutato dal generale Fasoose per un'ultima missione suicida.

Catturato dal suo acerrimo nemico, il comandante di brigata Enos Queeth, MacGruber deve riuscire a fuggire prima di essere torturato da Constantine Bach. Nel frattempo Vicki St. Elmo piange la perdita del suo ex mentore e amante.

MacGruber e la sua squadra corrono contro il tempo per recuperare la letale arma chimica chiamata Brimstone prima che cada nelle mani di Queeth e dei suoi uomini.

MacGruber e la squadra escogitano un piano rischioso per infiltrarsi sotto copertura a un gala di Miami e impedire a Queeth di sintetizzare Brimstone.

Vicki riesce quasi a sottrarre Brimstone alla scienziata Irina Poliskya, ma MacGruber finisce per intralciarla. Una segnalazione di Fasoose conduce poi Mac da solo nel complesso di Enos Queeth per un'ultima possibilità di vendetta.

Con la squadra ormai allo sbando, MacGruber attacca il gigantesco complesso di Queeth per vendicarsi. Per riuscire a sopravvivere deve ricorrere a ogni trucco e risorsa a sua disposizione.

Il piano malvagio messo in moto da Queeth è ancora attivo. MacGruber deve scoprire chi si nasconde dietro gli attacchi e trovare un modo per fermarli.

Con la squadra finalmente riunita, tutte le piste conducono al misterioso Havencroft. MacGruber, Piper e Vicki devono lottare per sopravvivere e salvare il mondo.