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Um garoto de dezesseis anos chamado Kazuki Muto desperta de um pesadelo onde ele é morto por um monstro após tentar salvar uma garota misteriosa. Na escola, um professor chamado Mita pune Kazuki por não ter o material escolar adequado e obriga-o a ficar após a aula. Naquela noite, o professor revela ser o monstro de seu sonho, que realmente aconteceu, o que faz com que Kazuki lembre que a garota usou um kakugane para restaurar sua vida. Ele é salvo por uma garota que derrotou Mita e explicou que esse tipo de monstro é chamado de Homúnculo. Esses monstros foram criados através da alquimia e só podem ser destruídos por armas especiais chamadas buso renkins. Tokiko diz a Kazuki que ele deve voltar para casa enquanto ela vai para um armazém onde os homúnculos estão se escondendo. Kazuki ignora seu aviso e vai para o armazém onde ele ativa seu buso renkin e derrota o líder dos homúnculos. A menina se apresenta como Tokiko Tsumura e torna Kazuki seu discípulo.

A investigação de Tokiko no armazém a leva a acreditar que alguém estava usando o laboratório para a criação de matéria de Homúnculos. Ela explica que a matéria de Homúnculos são embriões parasitas que transformam seus hospedeiros em Homúnculos. O dois são atacados por um misterioso homem que envia uma matéria de homúnculos para anexar-se em Tokiko que somente desvia-o. Mais tarde, Tokiko percebe que a matéria de Homúnculos anexou-se na irmã de Kazuki e tenta destruí-la, mas ela se anexa em Tokiko. Ela diz a Kazuki que irá se transformar em um Homúnculo dentro de uma semana e que eles devem encontrar o homem misterioso antes disso ou ele deverá matá-la.

Após descobrir que o criador dos Homúnculos é um estudante que frequenta a mesma escola que Kazuki, ele e Tokiko começam a procurá-lo na escola, mas não conseguem encontrá-lo. Depois disso Kazuki luta contra um Homúnculo do tipo sapo e o derrota, mas fica gravemente ferido e desmaia. Um Homúnculo do tipo planta aparece e se prepara para acabar com Kazuki, mas Tokiko intercepta seu ataque e mata-o. Kazuki recobra a consciência e promete a Tokiko que ele vai se esforçar mais a partir de então.

Tokiko e Kazuki finalmente descobrem que a identidade do criador é Koshaku Chono. Koshaku explica que ele quer se tornar um Homúnculo do tipo humano com uma matéria de Homúnculo especial que irá conceder-lhe capacidades e resistência muito além da capacidade humana. O Homúnculo tipo águia, Washio, captura Kazuki e Tokiko e os leva para uma floresta isolada e envolve os dois na batalha.

Após uma longa batalha, Kazuki derrota Washio. Tokiko fica incapacitada de se mover devido à matéria de Homúnculo e é carregada por Kazuki até a cidade. Kazuki deixa Tokiko sobre os cuidados de seus amigos antes de sair em busca de Koushaku que detém o antídoto para Tokiko.

Kazuki encontra Kouhaku no laboratório de seu tataravô e tenta destruir a matéria de Homúnculo. No entanto quando o irmão mais novo de Koushaku, Jirou, interfere, Koshaku é capaz de se unir a matéria de Homúnculo e se torna um Homúnculo. Ele, então, começa a devorar todo mundo na vizinhança até que ele é morto por Kazuki, que, exausto, desmaia antes de ser capaz de levar o antídoto para Tokiko. Kazuki acorda e percebe que Tokiko está curada e ela diz que seu buso renkin se chamará "Sunlight Heart".

Capitão Bravo, membro do Guerreiros Alquimistas e aquele que entregou a cura para a Tokiko, oferece a Kazuki a oportunidade de se juntar a sua missão no combate a L.X.E., um grupo composto de Homúnculos do tipo humano com base na cidade de Kazuki. Koshaku é revivido pelo líder da L.X.E., seu tataravô, Dr. Butterfly, e chamando a si mesmo de Papillon, procura Kazuki e declara-lhe guerra. Kazuki, Tokiko e Bravo são atacados por Kinjo, um Homúnculo da L.X.E., mas ele é rapidamente derrotado por Bravo.

Durante a noite, Bravo leva Kazuki a floresta para um treinamento especial, enquanto, Tokiko protege o kakugane adquirida na batalha anterior. Mais tarde, um Homúnculo chamado Jinnai usando uma busou renkin assume o controle sobre os estudantes no dormitório e ordenando-os a tomar o kakugane de Tokiko. Ela consegue escapar de seus colegas e matar Jinnai, libertando-os de seu controle. Papillon aparece e leva o kakugane do Homúnculo derrotado e declara que ele irá derrotar Kazuki e, em seguida vai embora.

Kazuki e Tokiko se tornam amigos dos irmãos Hayasaka, Shusui e Oka. No entanto, os gêmeos são na verdade seres humanos que trabalham com a L.X.E. e receberam ordens para matar os guerreiros alquimistas da escola. Quando dois Homúnculos da L.X.E. invadem a escola, Kazuki e Tokiko interceptam as ameaças, fazendo com que os gêmeos percebam quem são os guerreiros alquimistas e que devem matar seus amigos.

Os quatro começam a batalha e Kazuki finalmente inflige um golpe fatal em Shusui. Ouka usa seu buso renkin e cura Shusui enquanto ao mesmo tempo recebe a ferida de Shusui em seu próprio corpo. Devido a isto, Kazuki percebe que eles são seres humanos e não Homúnculos e questiona se eles são o inimigo ou não. Shusui revela que eles trabalham para a L.X.E. para que um dia os dois possam se tornar Homúnculos e viverem juntos para sempre.

Tokiko está prestes a eliminar o irmãos Hayasaka, mas é interrompido por Kazuki que argumenta que eles ainda são humanos e merecem viver. Shusui inflige um golpe em Kazuki, enquanto ele está distraído. No entanto, Ouka usa seu buso renkin e absorve os danos de Kazuki alegando que ele é alguém em que se pode confiar. Oka começa a morrer, Kazuki, Tokiko e Shusui são capazes de evitar sua morte, com as propriedades curativas das kakuganes. No dia seguinte, Kazuki e Tokiko visitam no hospital Oka, que revela que seu irmão havia saído para treinar, a fim de se tornar mais forte.

Kazuki, Tokiko e Bravo se infiltram na base da L.X.E., só para descobrir que Dr. Butterfly e seu exército de Homúnculos estão indo em direção a escola de Kazuki. Enquanto Bravo na base entra em uma batalha com o Homúnculo chamada Moonface, Kazuki e Tokiko defendem a escola de Dr. Butterfly e seu exército.

Depois de seu Homúnculo ser derrotado, Dr. Butterfly ativa a câmara que traz consigo e começa a drenar a energia de todos dentro da escola. Papillon aparece com seu próprio buso renkin ativado e desafia Dr. Butterfly para uma batalha, da qual acabou saindo vitorioso.

Antes de morrer o Dr. Butterfly explica que um homem chamado Victor está dentro da câmara e que ele é um ser muito superior aos seres humanos e aos Homúnculos. Kazuki destrói a câmara e inicia uma batalha com Victor e está aparentemente morto depois de ter seu kakugane destruído. Kazuki recupera seu kakugane que se revela ser um kakugane preto, fazendo com que ele se transforme em um ser como Victor com cabelo verde brilhante, olhos vermelhos e pele bronzeada.

Após uma curta batalha, Victor chega a conclusão de que levaria muito tempo para derrotar Kazuki e vai embora. Depois de se juntar a capitão Bravo, Papillon vai embora para pesquisar sobre Victor, a fim de tornar Kazuki humano novamente. No dia seguinte, eles decidem ir à praia, onde Tokiko encontra um homem misterioso que diz que quer se encontrar com ela à noite.

Naquela noite, Tokiko e o homem, que se apresenta como Gouta Nakamura, se encontram e ele diz que Kazuki deve morrer. Capitão Bravo diz a Kazuki que em seis semanas, ele começará a drenar a energia daqueles ao seu redor assim como Victor e que ele foi ordenado a matá-lo antes que a transformação esteja completa. Em uma curta batalha, Bravo derrota facilmente Kazuki, matando-o e jogando seu corpo no mar.

Tokiko consegue encontrar o corpo de Kazuki no mar e é capaz de reanimá-lo. Enquanto isso, Gouta descobre que uma equipe liderada pelo chefe dos alquimistas guerreiros, Sekima Hiwatari, foi mandada para confirmar a morte de Kazuki. Gouta descobre que eles querem assassinar Tokiko e os impede antes de escapar e se encontrar com Kazuki e Tokiko. Os três, então se preparam para irem à escola onde o kakugane de Kazuki foi encontrada, a fim de descobrir como tornar Kazuki um humano novamente.

Tokiko explica que foi uma pessoa misteriosa que lhe deu o kakugane de Kazuki e essa pessoa possivelmente sabe como reverter o efeito do kakugane negro. Enquanto isso, Papillon atrapalha a equipe que está procurando Kazuki e envolve um dos seus membros, Genji Ikusabe na batalha. Em outro lugar, Shusui é recrutado pelos guerreiros alquimistas para ajudar na batalha contra Victor. O grupo de Kazuki é emboscado pelo os outros dois membros da equipe de perseguição, em um cemitério.

O buso renkin de Hiwatari separa Kazuki de Tokiko e Gota. Papillon consegue derrotar Ikusabe e descobre o paradeiro de Kazuki. Tokiko e Gota são capazes de derrotar o inimigo, Shinobu Negoro, e retomar a busca por Kazuki. Em outro lugar, o grupo de guerreiros alquimistas encontra Victor e enfrentam-o, eles aparentemente serão facilmente derrotados, mas as habilidades Shusui os salva de uma morte iminente.

Kazuki está procurando Gouta e Tokiko, mas ao invés disso, acaba encontrando o Capitão Bravo, e os dois começam a lutar, Kazuki está sendo derrotado. Apesar de Gouta e Tokiko interferirem e ela sugere que Kazuki se transforme, mas ele não aceita, pois não quer ferir seus companheiros. Kazuki volta a lutar e derrota Bravo, que reconhece que Kazuki tornou-se forte e lhe permite continuar em sua busca por uma cura. No entanto, eles são, então, interrompidos pela aparição de Hiwatari.

Hiwatari enfrenta os quatro e durante a batalha Bravo fica seriamente ferido. Pouco antes de Kazuki e Hiwatari acabarem um com o outro, o alquimista general, Shosei Sakaguchi, os para e diz que a missão de assassinar Kazuki foi suspensa e que agora a prioridade para os alquimistas é a batalha contra Victor. Shosei então manda Tokiko e Gouta vigiarem Kazuki e deixa-os continuarem em sua busca por uma cura.

Os guerreiros alquimistas encontram e enfrentam Victor. Enquanto isso, Kazuki, Tokiko, Gouta, e Papillon chegam à escola e conhecem uma misteriosa figura que se apresenta como Victoria e os leva para sua mãe, Alexandria, que é um cérebro numa cuba e a criadora do kakugane negro. Alexandria revela a sua nova criação, um kakugane branco, e explica que ele é capaz de negar os efeitos do kakugane preto. No entanto, com a existência de apenas um, Kazuki deve decidir se irá usá-lo em si mesmo ou em Victor.

Kazuki e Tokiko passam o tempo com seus amigos no parque de diversões. Depois de pensar muito, Kazuki decide o que fará com o kakugane branco. Enquanto isso, a batalha entre os guerreiros alquimistas e Victor continua.

Kazuki recebe de Alexandria o kakugane branco e prossegue até onde está acontecendo a batalha entre Victor e os guerreiros alquimistas. Usando seu buso renkin, ele empurra o kakugane para dentro de Victor, no entanto, o kakugane não faz com ele volte a ser um humano, somente o enfraquece. Então, Kazuki decide ir para a lua e leva junto dele Victor, assim salvando a Terra.

Os amigos de Kazuki se entristecem pelo seu sacrifício em prol da Terra e volta às suas vidas diárias. Tokiko decide cumprir a promessa de Kazuki e lutar contra Papillon. Com a ajuda de Gota, Shusui e Oka que distraem os homúnculos de Papillon, ela confronta-o declarando que irá lutar com ele no lugar de Kazuki.

Papillon revela ter criado um kakugane branco para restaurar Kazuki. A batalha entre Tokiko e ele é interrompida quando eles notam o brilho do busou renkin de Kazuki na lua. Os guerreiros alquimistas, usando o buso renkin do Shosei, vão para o espaço, a fim de resgatar Kazuki. Victor decide enviar Kazuki de volta à Terra com ajuda de seu buso renkin. Kazuki, vendo o quão bom Victor está, convence-o a voltar para ver sua filha. Papillon, usando o kakugane branco, torna Kazuki novamente um humano e os dois começam seu tão prometido duelo. Os guerreiros alquimistas são capazes de criar outro kakugane branco e de transformarem Victor de volta em um ser humano. Victor pede-lhes que o transforme em um homúnculo e diz que levará todos os homúnculos a lua até que encontrem uma maneira de reverter o processo. A partir de então, Kazuki, Tokiko e Koshaku retornam às suas vidas normais.