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在人类历史上最严重危机的前夜，国会女议员詹妮弗·布朗与总统发生冲突。她的一对儿女约里克与希罗也走到了情感的分岔路口。没有人知道，他们的生活即将被永久改写。

一场消灭所有Y染色体生物的大规模伤亡事件发生后，已接任总统的詹妮弗·布朗全力应对危机。约里克担心自己真的是唯一幸存的男性；希罗则试图去纠正一个错误。

詹妮弗与约里克团聚后，355号特工提出了下一步行动计划。已故总统的女儿金伯利则开始盘桓在詹妮弗的秘密周围。与此同时，诺拉·布雷迪带着女儿麦克告别了家园。

遵照詹妮弗的命令，约里克和355号特工出发寻找一位能解开约里克幸存之谜的遗传学家。另一边，希罗和萨姆遭遇了一群危险的女性幸存者。

约里克与355号特工在被战火蹂躏的波士顿城中搜寻艾莉森·曼恩博士。而在华盛顿特区，詹妮弗则在政敌面前极力隐瞒约里克的真相。

约里克、355号特工与曼恩博士在前往旧金山的途中横生枝节。詹妮弗与前内阁部长雷吉娜·奥利弗爆发了冲突。希罗被一位极富魅力的领导者所蛊惑，而萨姆与诺拉则要艰难应对一群危险的幸存者。

金伯利发现了一个秘密。355号特工与艾莉森达成了一种默契。约里克意外闯入一座神秘的小镇，而那里的一切都并非表面看上去那么简单。

普莱斯麦克斯超市内的紧张局势逐步失控。希罗与萨姆跨过了不归路。诺拉发现了危险的秘密。

五角大楼内部的矛盾一触即发，詹妮弗面临一个全新的惊人威胁。与此同时，“亚马逊”帮启程上路。

“亚马逊”帮逼近马里斯维尔时，诺拉被逼到了崩溃的边缘。约里克建立了一段新的羁绊，而355号特工开始直面自己的过往。