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Ritsuka Fujimaru y Mash Kyrielight viajan a la antigua Mesopotamia para resolver la última Singularidad. A penas poner un pie en estas tierras dominadas por los dioses, son emboscados por hordas de Bestias Demoníacas hasta que una misteriosa joven desciende desde el cielo.

Guiados por Enkidu, Ritsuka y Mash avanzan hacia la ciudad de Uruk. Sin embargo, en la espesura del bosque, una inquietante presencia los intercepta, revelando la impactante verdad detrás de la identidad de su guía.

Ritsuka obtiene una audiencia con el Sabio Rey Gilgamesh para ofrecerle su ayuda a cambio del Santo Grial. No obstante, el soberano de Uruk rechaza la intervención de Chaldea justo antes de que Ishtar, la diosa patrona de la ciudad, irrumpa desatando el caos.

Pensativo por las vidas que no pudo salvar en las Singularidades anteriores, Ritsuka cuestiona sus decisiones como Master. Mientras tanto, Gilgamesh envía al grupo a una misión de reconocimiento en la ciudad de Ur.

Gilgamesh sorprende a todos al presentarse en la Embajada de Chaldea con un mandato real: investigar el Golfo Pérsico. Sin la compañía de Merlin ni de Ana, Ritsuka y Mash emprenden un viaje a solas con el monarca.

Gilgamesh encomienda al grupo recuperar una tablilla de arcilla perdida en la desolada ciudad de Kutha. Durante la búsqueda, Ritsuka cae de forma repentina en el gélido inframundo.

De camino al Muro del Norte, Merlin advierte un inminente ataque a gran escala por parte de las Bestias Demoníacas. Al llegar, el grupo une fuerzas con el general Leónidas I y la guerrera Ushiwakamaru para contener el avance enemigo.

En las ruinas de la fortaleza de Nippur, Ritsuka y sus aliados se enfrentan al falso Enkidu. La batalla escala de forma crítica cuando la Diosa de las Bestias Demoníacas hace su aparición en el campo de batalla.

Tras sufrir duras pérdidas en el Muro del Norte, Gilgamesh determina que la prioridad es doblegar a las diosas una a una. Siguiendo un plan ideado por el rey, Ritsuka se dirige al templo de Ishtar para intentar reclutarla.

Con Ishtar unida a sus filas, el grupo obtiene información sobre la "Hacha de Marduk", un artefacto ancestral custodiado en Eridu que resulta clave para debilitar a Gorgon.

Tras un peculiar encuentro con Jaguar Warrior en la selva, el grupo logra adentrarse en Eridu, donde descubren un inesperado contingente de sobrevivientes de Uruk.

El agotamiento extremo cobra factura y Gilgamesh cae en un sueño eterno. Sospechando la intervención del inframundo, Ritsuka e Ishtar se adentran en el reino de los muertos para recuperar la alma del monarca.

Ritsuka confronta a Ereshkigal, la soberana del inframundo, intentando convencerla de pactar una alianza para salvar a Uruk antes de que el destino del reino quede sellado.

Con la alianza con Ereshkigal sellada y Gilgamesh de regreso en el mundo de los vivos, el rey presenta la estrategia final para erradicar a Gorgon de una vez por todas.

Gracias al poder del Hacha de Marduk, el grupo penetra las profundidades de la Fortaleza de Sangre. En el clímax del enfrentamiento contra Gorgon, Ana libera su verdadera divinidad en un acto de sacrificio.

Las pavorosas criaturas conocidas como Lahmu emergen para arrebatarle el Santo Grial a Kingu. Mientras Ritsuka persigue a las bestias, un Servant que creían caído reaparece para cortarles el paso.

La marea del caos corrompe el Golfo Pérsico, mutando a toda criatura a su paso mientras avanza hacia Uruk. Ante la inminente llegada de la diosa ancestral Tiamat, Chaldea traza una estrategia desesperada.

En la víspera de la batalla final, Ritsuka y sus compañeros comparten un último instante de calma. Al amanecer, Gilgamesh dirige sus últimas palabras de aliento al pueblo antes de iniciar la ofensiva contra Tiamat.

Tiamat continúa su implacable marcha hacia Uruk sin sufrir daños tras los ataques más poderosos de las diosas. Cuando la esperanza parece agotarse, una fuerza inesperada irrumpe para frenar su avance.

Al caer al inframundo, Tiamat revela su verdadera forma como Beast II, una de las Grandes Calamidades de la Humanidad. Es entonces cuando Hassan-i Sabbah, el Grand Assassin, interviene para arrebatarle la inmortalidad.

Tras una cruenta batalla repleta de sacrificios, la amenaza de Beast II es neutralizada. Con Uruk en ruinas y la Singularidad resuelta, Ritsuka y Mash se preparan para dar el cierre a su travesía en Mesopotamia.