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L'inspecteur Rebecca Madsen et le Dr Diego Soto, spécialiste d'Alcatraz, se joignent à une agence secrète dédiée à la recherche et à la capture des prisonniers de la tristement célèbre prison, qui ont disparu il y a 50 ans et qui réapparaissent aujourd'hui.

Quand un sniper commence à cibler de jeunes victimes, l'équipe doit reconstituer le passé pour résoudre ce mystère au présent.

Quand Kit Nelson le tueur d'enfant, un kidnappeur terrifiant qui retourne toujours au domicile de ces victimes - après les avoir tuées - ressurgit du passé, l'équipe engage une course contre la montre pour le capturer avant qu'il ne tue une nouvelle fois.

Quand un braqueur de banque revient du passé et que les choses tournent mal dans le présent, Rebecca doit l'extraire de la banque remplie d'otages avant qu'il ne soit reconnu.

Un garde d'Alcatraz, Guy Hastings, réapparait et se précipite chez une vieille connaissance.

Quand Hauser, Madsen et Soto poursuivent l'ancien détenu Paxton Petty, un mineur spécialiste des explosifs qui place des bombes dans des endroits peuplés de San Francisco, les anciennes méthodes sont de nouveau appliquées au présent.

Rebecca Madsen et Emerson Hauser pourchassent Johnny McKee, un prisonnier d'Alcatraz. L'homme est également un redoutable tueur avec des compétences en chimie. Le tandem espère l'arrêter pour l'empêcher d'empoisonner d'innocentes victimes. Diego Soto se rappelle qu'à Alcatraz, Johnny McKee était le voisin de cellule de Jack Sylvane, le premier prisonnier qui a réapparu. Rebecca demande à Hauser de l'aide pour interroger ce prisonnier. Elle espère, ainsi, retrouver vite Johnny McKee...

Les frères Ames, Herman et Pinky, sont deux des plus violents criminels enfermés à Alcatraz, dans les années 60. Ils sont connus pour s'être évadés. A présent, ils sont de retour à la prison. En 1963, dans la prison, les frères bénéficiaient de la complicité de Donovan, un gardien corrompu. Lors d'une rencontre à la chapelle avec le directeur Edwin James, Pinky Ames réussit à dérober une mystérieuse clé dans sa veste et à la dupliquer dans les cuisines. Mais le directeur s'aperçoit de ce vol et décide de punir les frères, en les envoyant en isolement. Pourquoi les frères voulaient-ils la clé ?...

Hauser et Ray se retrouvent dans le bar de Ray. Ray demande à Hauser de laisser Rebecca se retirer de l'équipe, de sorte qu'elle puisse mener une vie normale. Hauser ne croit pas ce soit une bonne idée. Il assène à Ray quelques vérités déplaisantes. Quand il voit le genre de vie qu'il mène maintenant, il est heureux que Ray ait décliné son offre, des années plus tôt...

Clarence Montgomery, le seul prisonnier innocent d'Alcatraz, revient dans le présent, mais pour y commettre des crimes. Rebecca Madsen, Diego Soto et Emerson Hauser tentent de comprendre pourquoi. De plus, dans les années 60, Edwin James, le directeur de la prison, et le docteur Milton Beauregard se livraient à des expériences sur les prisonniers dont Clarence Montgomery...

Rebecca se retrouve sur une scène de crime. Les indices retrouvés lui laissent penser qu'un des prisonniers d'Alcatraz serait, à présent, de retour. Avec l'aide de Diego et Emerson Hauser, Rebecca tente de mettre absolument la main sur le suspect identifié. Il s'agit de Webb Porter, un criminel mélomane, qui semble être revenu en 2012, mais en étant beaucoup plus violent que dans les années 60...

Doc et Rebecca sont sur le point de trouver l'homme détenant des informations sur le mystère entourant le retour des prisonniers. Pendant ce temps, Hauser fait une découverte sous les murs d'Alcatraz, découverte qui le rapproche de plus en plus de la vérité.

Rebecca est prête à tout pour arrêter l'homme responsable de la mort de son coéquipier, quelles que soient les conséquences de certaines révélations...