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Después de meses de asedio sobre Forlì, César Borgia y su consejo militar planean un ataque completo. Julia Farnesio y César inician un flirteo que se intensifica. Lucrecia gana popularidad en Roma y su bondad hace que Rodrigo pierda la paciencia.

César prepara sus tropas para una invasión, pero hay rumores de insubordinación que deben ser suprimidos. Silvia debe decidir entre una peligrosa incisión o la pérdida de su hijo. Rodrigo recibe un regalo del Nuevo Mundo.

Por un altercado entre sus padres, puede que Lucrecia y de Este no vuelvan a verse. A César se le pide la protección de la esposa de un comandante veneciano, pero es acusado de su rapto. Con su salud deteriorada, Rodrigo se consuela en su invitada.

El rey Luis, molesto con la invasión de Arezzo por César, negocia su vuelta al control de Florencia. Alfonso de Este le pide a Lucrecia tiempo con el pequeño Rodrigo, lo que enciende una disputa sobre su paternidad y pone al pequeño en peligro.

Mientras los cardenales de Nápoles y Francia compiten por el apoyo de Rodrigo a toda costa, el convaleciente papa debe enfrentar una seria conspiración. Humillado por una reciente derrota militar, Cesare busca la ayuda del brillante da Vinci.

Miles de peregrinos en llegan a Roma para celebrar el Año de Júbilo y César planea cómo sacarles provecho. Lucrecia tiene la oportunidad, finalmente, de estar con el hombre que ama. Una nueva alianza puede significar el final de los Borgia.

Dorotea huye a Rimiri y se lleva consigo a la hija de César. El matrimonio de Lucrecia y Alfonso d'Este es liberado de sus obstáculos. La amante de Alejandro, Silvia, espera otro hijo, pero su nacimiento podría significar la muerte de ella.

César enfrenta la amenazada de sus generales insurgentes. Alejandro hace lo necesario para mantener sus aspiraciones al papado. La boda de Lucrecia es celebrada a lo grande, pero la hostilidad entre los Borgia y los d’Este se intensifica.

Lucrecia es bienvenida por su nueva familia. César confronta a sus generales insurrectos. Rodrigo se siente solo y le pide a su nieto Aurelio que le encuentre una mujer. La sífilis vuelve a afectar a César y un brote de malaria llega a Roma.

El funeral de Rodrigo se convierte en una farsa. Los Cardenales están ocupados en sus confabulaciones, mientras que César sigue enfermo. Maquiavelo lo presiona para que apure la elección del nuevo Papa. Lucrecia da a luz, pero la tragedia no acaba.

Giuliano della Rovere es coronado como Papa. A Lucrecia se le ocurre un plan para acabar con la hostilidad entre los hermanos d'Este. Alfonso es proclamado como duque. Giulia Farnese ofrece a su hija Laura en matrimonio al sobrino de della Rovere.

César es encarcelado en el Castillo Sant'Angelo, donde le depara un extenso juicio ante el Papa. Alfonso le exige Lucrecia que firme una declaración en contra de Cesare, pero se niega rotundamente. Sin embargo, su hermano es encontrado culpable.

César espera su juicio ante la Inquisición. Lucrecia se angustia al saber la difícil situación de su hermano y se inquieta aún más cuando se entera de que Alfonso quiere el divorcio. Para tratar de salvar su matrimonio intentará concebir un heredero.

César es condenado a muerte, por lo que será llevado a Madrid para su ejecución. Lucrecia, cuyo marido la nombra regente en su ausencia, intenta conciliar a Alfonso con Giulio, pero este último le declara su amor y la involucra en una insurrección.