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Mentre Lucrezia è a capo del Vaticano, Rodrigo Borgia continua il suo ritiro. Tenta di superare i suoi sentimenti romantici per Giulia e il suo desiderio per la propria figlia, ora sposata con Alfonso di Calabria. Ma anche lontano da tutte le tentazioni, lotta per arrivarci. Da parte sua, la figlia, divenuta reggente, governa con saggezza e temperanza, qualità che mancano a Cesare. Quest'ultimo, ancora in guerra in Romagna, spera di ottenere con un po' di fortuna, di annientare Caterina e tutti i nemici della famiglia Borgia.

Lucrezia è in una posizione delicata. Essa regna sovrana e non esita a essere crudele verso i suoi nemici. Divenuta consigliere del Papa, dopo il suo ritorno, Lucrezia però non può né imporre la sua parola, né placare i timori di suo marito, sopravvenuti con l'arrivo di Cesare a Roma. Cesare Borgia è guidato dal suo desiderio di conquista, feroce, è pronto a tutto.

Alternando astuzia e brutalità, Cesare persegue le sue conquiste. L'unificazione dello Stato Pontificio diviene per lui un'ossessione. La cattiva reputazione della famiglia Borgia continua a scuotere il Vaticano sotto l'occhio impassibile di Rodrigo, che risponde alle critiche con indifferenza. Fisicamente indebolito dalle sue convulsioni, il Papa trova conforto solo con la dolce Yuisa, una indigena appena convertita. Ma Giulia Farnese, l'ex amante di Rodrigo, veglia...

Cesare sta lottando per contenere l'ambizione dei suoi generali. La conquista di Arezzo da parte di Vitelli fa soffrire re Luigi, che ha sempre sostenuto le campagne militari di suo fratello. A Roma, Lucrezia è afflitta da faide familiari e dalla salute del piccolo Rodrigo, che ha subito una grave caduta. Tutta la famiglia si mobilita per salvare il bambino. Magia nera con pozioni magiche, medicina tradizionale, preghiere, nessuno sforzo è risparmiato per ristabilire il piccolo Borgia.

Rodrigo alza la posta in gioco tra il re di Napoli e Luigi, re di Francia, entrambi vogliono conquistare Napoli. Il Papa è vittima di una nuova crisi. Intanto Da Vinci inizia a lavorare su una nuova arma e si mostra geloso dell'interesse che Cesare dedica a Michelangelo. Anche se sconfitto a Faenza, a Cesare viene dato un nuovo titolo: Principe di Romagna. Da parte sua, Giulia si esercita con la magia nera

Rodrigo rifiuta di lasciare che le truppe francesi attraversino lo Stato Pontificio verso Napoli. Giulia visita Lucrezia che vive reclusa a Nepi. Cesare instaura un coprifuoco a Roma.

A Roma Cesare si agita. I suoi metodi esasperano i Cardinali che non tacciono la cosa. Vedendo la sua autorità diminuita Rodrigo deve riportare il figlio all'ordine. Ma Cesare ha altre preoccupazioni: i suoi generali si ribellarono contro di lui e il duca Malatesta gli fa passare un momento difficile. Lucrezia, è determinata a concludere i negoziati di matrimonio in fretta. Per raggiungere i suoi obiettivi, la donna, contrae un'alleanza inaspettata.

Il Fidanzamento di Lucrezia è l'occasione per i Borgia per una riunione felice. L'influenza della famiglia cresce, mentre il nipote di Rodrigo viene nominato consigliere personale del papa. Cesare va sempre peggio: L'ammutinamento dei suoi generali lo fa imbestialire, ma ha una cosa in mente, sconfiggere i traditori e vendicarsi. De Lorca, ancora fedele a Cesare, farà le spese della sua leggendaria crudeltà.

I membri della famiglia d'Este organizzano un ricevimento per mitigare Lucrezia. Per la giovane donna si affacciano, da un lato l'odio feroce della sorella, e, dall'altro, le speranze legate al Duca Ercole. Nel frattempo, Rodrigo è tormentato dalla sua salute vacillante. Si sente vicino alla morte, ma lotta con tutte le sue forze per ritardare il momento fatidico. Quanto a Cesare, ha formato le nuove alleanze per rafforzare il suo potere nella regione e sconfiggere i generali ribelli.

Cesare combatte per mantenere i Borgia al potere dopo la morte di Rodrigo che è gravemente malato. Consapevole della sua condizione i Cardinali sono impazienti di eleggere un nuovo papa. Colonna e Orsini sono pronti a balzare su Roma e Cesare non ha abbastanza sostegno per sconfiggerli. Nel frattempo, Lucrezia attende l'arrivo del suo nuovo bambino.

Dopo aver perso Rimini, Pesaro e Piombino, Cesare diventa un bersaglio facile. Tutti i suoi conti sono stati sequestrati e le casse della Chiesa sono vuote. Messo alle strette, è costretto ad accettare un'alleanza con Della Rovere, ora Papa. Mentre Cesare cerca di riconquistare la sua lucentezza, Lucrezia deve affrontare una terribile faida fraterna. Per essere accettata a Ferrara dovrà dare prova d'ingegnosità.

La disgrazia dei Borgia non accenna a diminuire. Per proteggere Lucrezia, Alfonso nasconde la prigionia del fratello fino alla nascita del bambino. Infuriata, invita il marito a sostenere Cesare al processo. Di fronte al suo rifiuto Lucrezia decide di andare a Roma.

Dopo la fuga dal carcere di Roma, Cesare viene catturato dalle guardie del re Ferdinando di Spagna e incarcerato in un palazzo nel paesaggio desertico di La Mancha. Si rende conto ben presto che il sovrano ha intenzione di metterlo a morte. Alla notizia, Lucrezia si sforza di organizzare la sua fuga; corrompendo le guardie riusce a mandargli una pistola e del veleno.

Cesare è ancora imprigionato a La Mancha, in Spagna. Mentre rischia la pena capitale, mette a punto un piano di fuga quasi infallibile. A Roma, il Santo Padre mette una taglia sulla sua testa. Grazie anche al fascino di Giulia, i Farnese guadagnano influenza presso il papa. Lucrezia, intanto, fa ogni sforzo per riunire i fratelli a Ferrara.