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Sean Walker se encontra em uma conspiração nacional após sua namorada Leila desaparecer misteriosamente de um cruzeiro no Caribe. Em outro lugar, o Presidente Elias Martinez tem programado um discurso relacionado a um grupo de presos liderados por Sophia Maguire – apesar da desaprovação do Diretor Nacional de Inteligência, Blake Sterling. Seus futuros estão em rota de colisão com uma conspiração global que pode mudar o destino da humanidade.

Enquanto a onda de choque dos últimos acontecimentos se dissipa, a equipe do Presidente Martinez precisa trabalhar rápido para avaliar o que ocorreu e como responder. Blake Sterling prende Sophia para interrogação. A conspiração se expande, englobando o agente do FBI Collier e Carter, um mercenário. Enquanto isso, um figura sombria, Thomas, surge com conhecimento sobre os detidos e seu plano.

O Governo enfrenta um dilema ao negociar com Thomas uma forma de controlar a ameaça biológica. Além disso, a Agente Collier nunca esteve tão perto de achar Vicky.

Depois que o acordo entre o Governo e Thomas não sai como planejado, o Presidente Martinez suspeita da existência de um espião. Enquanto isso, Sean encontra uma mulher especialista em teorias de conspiração

Enquanto o CDC tenta enfrentar o contágio dos prisioneiros, Martinez e Blake tentam negociar com Thomas. Enquanto isso, Simon conversa com Sophia a respeito de Thomas e Collier se aproxima de Vicky e Carter.

Martinez e Sterling suspeitam de um traidor quando alguém dentro de sua organização mina o acordo deles com Thomas. Sean se encontra com Madeline, uma teórica da conspiração, que também investiga o desaparecimento de Leila. Simon deve fazer uma escolha quando sua lealdade ao prisioneiros entra em choque com suas responsabilidades como membro da equipe de Sterling.

Enquanto Sophia e Thomas se preparam para o próximo passo em sua missão, Sterling começa a ver conspiradores em todos os lugares, incluindo seus próprios colegas. Enquanto isso, Sean e Madeline procuram respostas por trás do desaparecimento de Leila e da coerção de Michael.

Tempos de desespero necessitam de medidas desesperadas. Participação especial do indicado ao Oscar Hal Holbrook (Na Natureza Selvagem/Into the Wild). O presidente Martinez está furioso por causa das recentes falhas de seguranças e exige respostas do diretor de inteligência, Blake Sterling. Quando não consegue o progresso que esperava, Martinez decide pessoalmente interrogar Michael Buchanan sobre o seu envolvimento na sua tentativa de assassinato. Michael diz que não sabe quem está envolvido na conspiração, mas inadvertidamente revela uma evidência incriminadora sobre alguém que está infiltrado entre os funcionários do presidente. Enquanto isso, Dempsey (convidado especial Hal Holbrook) manda Vicky para uma nova missão clandestina. Sean e Leila lutam para ficar um passo à frente da operação especial que tem como objetivo silenciá-los.

Martinez reage ao descobrir quem o traiu. Sophia fica sabendo de brigas internas em seu povo depois de revelar o plano para os adormecidos. Sean e Leila tentam solucionar o mistério do desaparecimento de Samantha ao mesmo tempo em que evitam Dempsey.

Martinez confronta os traidores. Sophia envia Simon para uma missão para determinar se suas suspeitas sobre Thomas e Isabel estão justificadas. Sean e Leila enfrentam os mercenários de Dempsey.

Martinez e seu Chefe de Estado ordenam que seus departamentos de Inteligência determinem a natureza da mensagem de Thomas e para quem ela foi mandada. Enquanto isso, Thomas faz um ataque surpresa. A senadora do Alaska, Catherine Lewis, pergunta a Martinez algumas informações sobre Inostranka. Sean e Leila conseguem uma boa pista sobre a localização de Samantha.

Enquanto Thomas apela aos prisioneiros de Inostranka para se juntarem à causa, Sterling tenta impedir que eles escapem. Enquanto isso, Martinez lida com o Senador Lewis, recalcitrante, e Michael informa a Leila que ela deve escolher entre Sean ou descobrir os segredos de sua linhagem.

President Martinez gets tougher with dealing with the cleanup of Thomas's breakout of 51 Inostranka detainees. Michael drops Lelia and Samantha off with a fellow alien family to go help Sophia stop Thomas. The 51 detainees and Thomas move into a suburban area, while Michael and Sophia detain one of them for questioning. Sean gets into a bar fight.

Thomas summons Sophia, Diane Geller, and the other Sleepers to reveal the contents of the game-changing message he received. With newfound intensity, President Martinez confronts Vice President Ray Jarvis about his betrayal. Sean blackmails Vicky into helping him on a mission of vengeance. Elsewhere, Dempsey continues on his hunt for experimental subjects.

Negotiations for the release of the Sleepers begin after Sophia triggers a national disaster; Sean and Vicky continue their mission.

The Sleepers mourn their losses after negotiations are derailed; Sterling tries to test Simon's loyalties; President Martinez asks Sen. Lewis to find any remaining moles in the White House.

Vice President Jarvis vocalizes his lack of faith in President Martinez's leadership and agrees to meet with an adversary. Senator Catherine Lewis reports the findings of her surreptitious blood testing of the White House staff only to find one holdout, someone very close to the President. Sophia pushes forward in her search for a super weapon. And, after witnessing injustices within the Sleeper community, Leila begins to question where she belongs. Elsewhere, Sean and Vicky find whom they've been hunting for, but it may be too late.

The White House is rocked by the sudden illness of one of their own, leaving Chief of Staff Peel and Sterling to investigate possible conspirators. Michael Buchanan comes to the aid of Leila, but it leaves them both at risk of Sophia's wrath. Across the globe in Russia, Sean and Vicky race to stop Sophia's weapon from being loaded onto a plane heading to the United States.

The White House grapples with the unfolding tragedy as Sterling continues the investigation into his primary suspect. Sophia manipulates the traitor inside the White House, confirming the suspicions of Chief of Staff Peel. Leila and Michael attempt to rescue Simon, but at tremendous personal risk. Elsewhere, Sean and Vicky try to identify Sophia's secret courier before it's too late.

With doubt still surrounding the tragedy at the White House, Sterling encounters an unlikely ally in Simon, who risks his life to return with a possible antidote. Against the wishes of Chief of Staff Richard Peel, Jarvis authorizes an air strike to neutralize them. Meanwhile, Sophia continues on her diabolical plan to exterminate the human race, now with the help of an unwitting accomplice -- Leila

President Martinez makes a triumphant albeit shaky return to the White House, determined to punish the traitors who conspired against him. Sophia forges ahead with her plan, while battling a new enemy -- the guilt that has begun to plague her. Sean and Vicky form an impromptu team with Sterling and Simon in order to track down Sophia's headquarters and stop her before the destruction of all human life.

The White House is gripped by a power struggle of historic proportions, pitting Martinez and Chief of Staff Peel against Jarvis and his secret ally, Sophia. Elsewhere, Sean, Vicky, Sterling, and Simon race to stop the dispersion points for the virus. Meanwhile, Leila fights for her life. But it all may be too late -- as the portal begins to open, sending tremors across the globe.